متلازمة Li-Fraumeni ، أو LFS ، هي حالة وراثية تؤهب الأفراد لمجموعة متنوعة من السرطانات المختلفة. غالباً ما يصاب الأشخاص الذين يعانون من LFS هذه السرطانات في وقت مبكر من الحياة أكثر من ما هو معتاد في عموم السكان. قد يكون هناك أيضا خطر أكبر من الإصابة بالسرطان الثاني أو التالي في LFS.
تم التعرف على المتلازمة لأول مرة في العديد من العائلات التي طورت مجموعة واسعة من أنواع السرطان المختلفة ، وخاصة الأورام اللحمية ، في وقت مبكر من الحياة.
بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن أفراد العائلة أكثر عرضة للإصابة بسرطانات متعددة وجديدة ومختلفة على مدار العمر. كان فريدريك لي وجوزيف فراوميني جونيور من الأطباء الذين نشروا هذه النتائج لأول مرة في عام 1969 ، وهذا ما توصلت إليه LFS.
لماذا الخطر الأعلى للسرطان؟
يعاني الأشخاص المصابون بمتلازمة لي-فروميني من خطر أكبر للإصابة بالسرطان لأنهم ورثوا ما يعرف باسم طفرة جرثومية في جين مهم يدعى TP53.
إن الطفرة الجرثومية هي تغير وراثي حدث في الخط الجرثومي لوالدي الفرد المصاب ، أي طفرة تحدث في البداية في الخلايا في المبيضين أو الخصيتين التي تؤدي إلى البويضات والحيوانات المنوية. الطفرات في هذه الخلايا هي الأنواع الوحيدة من الطفرات التي يمكن أن تنتقل مباشرة إلى النسل في وقت الحمل عندما تلتقي البويضة والحيوان المنوي لتشكيل زيجوت. وبالتالي ، فإن طفرات السلالة الجرثومية تؤثر على كل خلية في جسم النسل الجديد ؛ وعلى النقيض من ذلك ، فإن الطفرات الجسدية تتطور في مكان ما في الفرد في مرحلة ما بعد الحمل ، أو بعد ذلك بكثير ، وتؤثر على عدد متغير من الخلايا في الجسم.
تعد الطفرات السلالة الرئيسية في العائلات ذات LFS هي تلك التي تؤثر على وظيفة الجين TP53. في عالم أبحاث السرطان ، يكون الجين TP53 شديد الأهمية لدرجة أنه يطلق عليه "حارس الجينوم".
TP53 هو جين مقمع للورم ، وهو جين يحمي خلية من خطوة واحدة على الطريق إلى السرطان.
عندما يتحور هذا الجين بحيث لا يعمل كما هو مقصود ، أو بحيث يتم تقليل وظيفته بشكل كبير ، يمكن للخلية أن تتطور إلى السرطان ، في كثير من الأحيان إلى جانب التغيرات الجينية الأخرى. تم تطوير اختبار طفرات السلالة الجرثومية TP53 لأول مرة في عام 1990 عندما تم تأكيد الارتباط بين p53 و LFS. منذ ذلك الحين ، تم الكشف عن ما يقرب من 250 طفرة في جميع أنحاء الجين TP53 .
كما أن طفرة في جين آخر ، hCHK2 ، ارتبطت أيضًا بـ LFS ، ومع ذلك ، فإن أهميتها غير واضحة. إن جين hCHK2 عبارة عن جين مقمم للورم يتم تنشيطه استجابةً لتلف الحمض النووي. يحمل عدد قليل فقط من العائلات هذه الطفرة ، ولدى هؤلاء المصابين مجموعة مماثلة من الأورام الخبيثة مثل تلك التي تحدث طفرات TP53.
كيف عالية المخاطر؟
تشير التقديرات إلى أن الشخص المصاب بمتلازمة نقص المناعة المكتسب (LFS) لديه فرصة بنسبة 50٪ للإصابة بالسرطان في سن الأربعين وبنسبة تصل إلى 90 بالمائة بحلول سن الستين. إذا كان لديك LFS ، فإن الخطر الفردي يعتمد جزئياً على سواء كنت ذكرا أو أنثى ، مع وجود خطر أعلى للإناث بشكل عام من الذكور.
إذا نظرت إلى خطر الإصابة بالسرطان على مدى العمر لدى الرجال والنساء الذين لديهم LFS في سن الخمسين ، فإن خطر الإصابة بالسرطان ينهار على النحو التالي: 93 في المائة للنساء و 68 في المائة للرجال.
إذا أصيبوا بالسرطان ، فإن النساء يميلن إلى تطوير هذا السرطان في عمر مبكر: 29 سنة ، في المتوسط ، مقابل 40 سنة في الرجال.
ويرجع ارتفاع خطر الإصابة بالإناث بشكل أساسي إلى الإصابة بسرطان الثدي في مرحلة مبكرة ، وفقاً للدراسة التي أجرتها مي وزملاؤها. ووجد الباحثون أيضا أن سرطان الثدي بين النساء اللواتي أثبتت إصابتهن بالطفرات TP53 كان أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا. كان معدل الإصابة بسرطان الثدي التراكمي حوالي 85 في المائة في سن الستين. وفي نفس الدراسة ، زاد خطر الإصابة بسرطان الثدي بشكل ملحوظ خلال العشرينات من عمر المرأة ، مما يؤكد أن فحص سرطان الثدي الذي يبدأ في سن العشرين هو ممارسة جيدة عند النساء ذوات LFS.
هذا المستوى من خطر الطفرات TP53 مماثل لتلك التي تظهر في الإناث مع طفرات جرثومية في BRCA1 و BRCA2 - هذه الجينات ارتفعت إلى الظهور مع التقارير الشعبية عن الاختبارات الجينية للطفرات BRCA1 / 2 وعمليات استئصال الثدي الوقائية (من قبل المشاهير مثل Angelina Jolie).
ما هي السرطان الأساسية التي تشارك؟
أي سرطان يمكن أن يتطور في أي فرد في أي وقت. ومع ذلك ، من المعروف أن الأشخاص المصابين بـ LFS لديهم تشخيص مبكر للسرطان وخطر كبير على مدى الحياة لعدد من الأنواع "الأساسية" من السرطان ، بما في ذلك ما يلي:
- الساركوما العظمية (Osteosarcoma) - وهو النوع الأكثر شيوعًا من السرطان الذي يبدأ في العظام
- ساركوما الأنسجة الرخوة: نوع من السرطان يتطور من بعض الأنسجة مثل الدهون أو العضلات أو الأعصاب أو الأنسجة الليفية أو الأوعية الدموية أو الأنسجة العميقة.
- سرطان الثدي المبكر
- أورام الدماغ
- سرطان الدم - سرطان الخلايا المكونة للدم
- سرطان الغدة الكظرية - سرطان قشرة الغدة الكظرية ، وهي الطبقة الخارجية للغدد الكظرية. تكمن الغدد الكظرية فوق الكلى وتلعب دوراً هاماً في وظائف هرمونية مختلفة.
في دراسة أجريت عام 1997 من قبل Kleihues ، كانت الساركومة الأكثر شيوعا في LFS هي الساركوما العظمية ، ما يعادل 12.6 في المئة من الحالات ، تليها أورام المخ (12 في المئة) و sarcomas الأنسجة الرخوة (11.6 في المئة). من ساركوما الأنسجة الرخوة ، يتم تحديد rhabdomyosarcomas (RMS) الأكثر شيوعا. وهناك ساركومات أخرى أقل شيوعًا تشمل الأورام الليفية (التي لم تعد تعتبر كيانًا حقيقيًا) ، والأورام الليفية غير اللانمطية ، والسليلة العضلية اللينة ، و liposarcomas المدارية ، وساركومات الخلايا المغزلية ، والأورام اللحمية متعددة الأشكال غير المتباينة. حدثت الأورام الدموية ، أو سرطان الدم (مثل سرطان الدم الليمفاوي الحاد وورم الغدد اللمفاوية هودجكين) وسرطانات قشرة الكظر عند تردد 4.2 و 3.6 في المئة ، على التوالي.
كما تم تحديد المزيد من الأسر مع الطفرات الجينية نموذجية من LFS ، تورطت العديد من السرطانات.
وقد توسعت طيف السرطان LFS لتشمل سرطان الجلد والرئة والجهاز الهضمي ، والغدة الدرقية ، والمبيض ، وغيرها من السرطانات.
بناءً على التقييمات التقليدية ، يبدو أن خطر الإصابة بساركومة الأنسجة الرخوة وسرطان المخ هو الأكبر في مرحلة الطفولة ، في حين أن خطر الإصابة بساركوما العظام قد يكون الأعلى خلال فترة المراهقة ، ويزداد خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء بشكل كبير في حوالي 20 عامًا ويستمر في العمر. مرحلة البلوغ. هذه الإحصائيات عرضة للتغيير ، لأن ممارسات اختبار الجينات المسببة للسرطان تتطور.
كيف يتم تحديد متلازمة لي فروميني؟
هناك معايير وتعريفات مختلفة لهذه المتلازمة. بعضها أكثر شمولية من غيرها. كلاسيك LFS هو التعريف الأكثر تقييدا ، لأنه يتطلب تشخيص ساركوما قبل سن 45 ، في حين أن التعريفات اللاحقة مثل معايير Chompret حاولت أن تطوى في تطور المعرفة العلمية حول أنواع الأورام وعن العمر عند التشخيص.
معايير LFS الكلاسيكية:
- يتم تشخيصك بساركوما (نوع من السرطان يشمل خلايا العضلات / الهيكل العظمي / المفاصل / الدهون) قبل سن 45 سنة
- قريب من الدرجة الأولى (الوالد أو الشقيق أو الطفل) مع أي سرطان تم تشخيصه قبل سن 45 سنة و
- قريب آخر من الدرجة الأولى أو الثانية (يشمل العمات والأعمام وغير ذلك) مع أي سرطان تم تشخيصه قبل سن 45 سنة أو ساركوما تم تشخيصه في أي عمر.
معايير لي-فراوميني (LFL):
- يلقي معايير LFL شبكة أوسع لتشمل أنواع السرطان الأخرى وتشمل بعض الأقارب الذين تم تشخيصهم بعد سن 45 ، وهناك تعريفان مختلفان في الاستخدام:
- تعريف البرش: يتم تشخيص أي سرطان طفولي أو ساركوما أو ورم دماغي أو سرطان كظرى يتم تشخيصه قبل سن 45 سنة وقريب من الدرجة الأولى أو الثانية مع سرطان لي فروميني نموذجي (ساركوما ، سرطان الثدي ، ورم في الدماغ ، قشر الكظر ﺳﺮﻃﺎن أو ﺳﺮﻃﺎن اﻟﺪم ﻓﻲ أي ﺳﻦ وأﻗﺮب ﻣﻦ اﻟﺪرﺟﺔ اﻷوﻟﻰ أو اﻟﺜﺎﻧﻴﺔ ﻣﻊ أي ﺳﺮﻃﺎن ﻗﺒﻞ ﺳﻦ ٦٠.
- تعريف الأنس: لديك 2 من الأقارب من الدرجة الأولى أو الثانية مع الأورام الخبيثة ذات الصلة بـ Li-Fraumeni (الساركوما ، سرطان الثدي ، ورم الدماغ ، اللوكيميا ، ورم قشر الكظر ، سرطان الجلد ، سرطان البروستاتا ، سرطان البنكرياس) في أي عمر.
معايير Chompret:
- لديك ورم ينتمي إلى طيف الورم الليفي Fraumeni (ساركوما الأنسجة الرخوة ، وساركوما العظام ، وسرطان الثدي قبل انقطاع الطمث ، ورم في المخ ، وسرطانة قشر الكظر ، سرطان الدم ، أو سرطان الرئة bronchoalveolar) قبل سن 46 سنة واحدة على الأقل أو الثانية أو الثانية درجة النسبية مع ورم لي - Fraumeni (باستثناء سرطان الثدي ، إذا كان لديك سرطان الثدي) قبل سن 56 سنة أو مع العديد من الأورام أو
- لديك العديد من الأورام (ما عدا أورام الثدي المتعددة) ، 2 منها تنتمي إلى طيف الورم الليفي Fraumeni وأولها حدث قبل سن 46 سنة أو
- يتم تشخيص سرطان قشر الكظر أو ورم الضفيرة المشيمية ، بغض النظر عن تاريخ العائلة.
ووفقًا لمراجعة LFS التي أجراها شنايدر وزملاؤه ، فإن 70 بالمائة على الأقل من الأفراد الذين تم تشخيصهم سريريًا (أي باستخدام تعريفات مثل تلك المذكورة أعلاه) لديهم طفرة جرثومية ضارة يمكن تحديدها في الجين القامع للورم TP53.
إدارة السرطان
إذا كان الشخص المصاب بالـ LFS يطور السرطان ، فمن المستحسن إجراء علاج روتيني للسرطان ، باستثناء سرطان الثدي ، حيث يوصى باستئصال الثدي ، بدلاً من استئصال الورم ، من أجل تقليل مخاطر الإصابة بسرطان الثدي الثاني وأيضاً لتجنب العلاج الإشعاعي.
وينصح الذين يعانون من LFS لتجنب العلاج الإشعاعي كلما أمكن من أجل الحد من خطر للأورام الخبيثة الثانوية التي يسببها الإشعاع. ومع ذلك ، عندما يعتبر الإشعاع ضروريًا من الناحية الطبية لتحسين فرصة البقاء على قيد الحياة من ورم خبيث معين ، يمكن استخدامه وفقًا لتقدير الطبيب المعالج والمريض.
الفحص والمراقبة
كانت هناك دعوة متزايدة للخبراء لتشكيل إجماع حول كيفية فحص العائلات التي لديها FLS ورعايتها. لسوء الحظ ، بينما يتطور العلم بسرعة ، لا يوجد مثل هذا الإجماع حتى الآن في جميع المجالات.
إن تواتر طفرات TP53 الضائرة في عامة السكان غير معروفة ، والتكرار الحقيقي لـ FLS غير معروف. تتراوح التقديرات بين 1 في 5000 و 1 في 20000. مع خضوع المزيد من العائلات لاختبار TP53 ، قد يصبح الانتشار الحقيقي لـ LFS أكثر وضوحًا.
معالجة مخاطر سرطان الثدي
في الولايات المتحدة ، توصي الدلائل الإرشادية الوطنية للشبكة الشاملة للسرطان (NCCN) بالتصوير بالرنين المغناطيسي السنوي للذكور من عمر 20 إلى 29 سنة وكذلك التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي والتصوير الشعاعي للثدي من 30 إلى 75 عامًا. في أستراليا ، توصي الدلائل الإرشادية الوطنية أنه يجب تقديم استئصال الثدي الثنائي ، وإلا يُنصح باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي من 20 إلى 50 سنة. ويوصي شون وزملاؤه بأن يتم النظر في خيار استئصال الثدي الثنائي الحد من المخاطر أو فحص الثدي لدى النساء دون سرطان مع طفرة في الجين TP53 .
توصيات NCCN
استنادًا إلى اكتشاف أن خطر الإصابة بسرطان الثدي يزداد بشكل ملحوظ بعد العقد الثاني ، فقد تضمنت التوصيات أنه يجب اعتبار استئصال الثدي الثنائي من عمر 20 عامًا. يبلغ خطر سرطان الثدي السنوي ذروته عند حوالي 40-45 عامًا ثم ينقص ، بحيث يكون استئصال الثدي الثنائي أقل احتمالا لإفادة المرأة على مدى 60 عاما.
- الوعي بالثدي ، ابتداءً من سن 18 عامًا ، مع فحص ذاتي وثابت للثدي.
- الامتحان السريري للثدي ، كل 6-12 أشهر ، ابتداء من سن 20
- العمر 20-29 سنة ، فحص سرطان الثدي السنوي مع النقيض
- العمر من 30 إلى 75 سنة ، الفحص السنوي للثدي في التصوير بالرنين المغناطيسي مع التباين والتصوير الشعاعي للثدي مع الأخذ بعين الاعتبار في تركيب توموسينيسيس
- العمر> 75 سنة ، ينبغي النظر في الإدارة على أساس فردي.
- بالنسبة للنساء اللواتي يعانين من طفرة TP53 اللواتي يعانين من سرطان الثدي ، والذين لم يخضعوا لعملية استئصال الثدي الثنائية ، يجب أن يستمر الفحص باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي والتصوير الشعاعي للثدي كما هو موضح أعلاه.
- عندما تتم مناقشة خيار استئصال الثدي الحد من المخاطر ، ينبغي أن يكون هناك محام فيما يتعلق بدرجة الحماية ، ودرجة خطر الإصابة بسن معين ، وخيارات إعادة الإعمار ، والمخاطر المتنافسة للسرطانات الأخرى. يجب أن تدرج في مثل هذه المناقشات الجوانب النفسية الاجتماعية ، الاجتماعية ، وجودة الحياة في خوض عملية استئصال الثدي.
معالجة مخاطر السرطان الأخرى
توصيات NCCN
- امتحان جسدي شامل يشمل فحصًا عصبيًا مع وجود مؤشر عالٍ للاشتباه في الإصابة بسرطانات نادرة والأورام الخبيثة الثانية للناجين من السرطان كل 6-12 شهرًا.
- تنظير القولون والمناظير العلوي كل سنتين إلى خمس سنوات ابتداء من سن 25 سنة أو 5 سنوات قبل سرطان القولون في أقرب وقت معروف في الأسرة (أيهما يأتي أولا).
- الفحص الجلدي السنوي ابتداء من 18 سنة.
- السنوي للجسم كله التصوير بالرنين المغناطيسي
- يمكن إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي للدماغ كجزء من MRI كامل الجسم أو كاختبار منفصل.
أشكال أخرى من الفحص والمراقبة
كانت هناك تجربة تجريبية من التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (FDG-PET) / الأشعة المقطعية في البالغين الذين يعانون من LFS التي اكتشفت الأورام في ثلاثة من 15 شخصا. هذه الأشعة فوق البنفسجية ، على الرغم من أنها كبيرة للعثور على بعض الأورام ، إلا أنها تزيد من التعرض للإشعاع في كل مرة يتم فيها القيام بذلك ، وبالتالي توقفت هذه الطريقة من المسح الضوئي وتحولت إلى التصوير بالرنين المغناطيسي لكامل الجسم للبالغين الذين يعانون من متغيرات TP53 الضارة.
وقد بدأت العديد من مجموعات البحث في استخدام برنامج فحص مكثف بما في ذلك التصوير بالرنين المغناطيسي السريع للجسم بالكامل ، والتصوير بالرنين المغناطيسي الدماغي ، وفحص الموجات فوق الصوتية في البطن ، والاختبارات المعملية للوظيفة القشرية الكظرية. قد يحسن هذا النوع من برنامج المراقبة بقاء الأشخاص الذين يعانون من LFS من خلال الكشف عن الأورام قبل ظهور أي أعراض ، ولكن هناك حاجة لمزيد من الدراسات لإظهار أن هذا النوع من النظام يعمل في البالغين والأطفال الذين يعانون من LFS.
وقد سئل الأفراد الذين يعانون من LFS عن مواقفهم تجاه مراقبة السرطان ، ويبدو أن معظم يعتقد في قيمة المراقبة للكشف عن الأورام في مرحلة مبكرة. كما أبلغوا عن إحساس بالسيطرة والأمن يرتبط بالمشاركة في برنامج المراقبة المنتظم
اختبار الأطفال للطفرات TP53
من الممكن اختبار الأطفال والمراهقين على الطفرات المميزة لـ LFS ، ولكن تم إثارة المخاوف حول المخاطر المحتملة ، والفوائد ، والقيود المفروضة على ذلك ، بما في ذلك عدم وجود إستراتيجيات مُثبتة للمراقبة أو الوقاية ، ومخاوف حول الوصم والتمييز.
وقد أوصي بأن يتم إجراء اختبار الأفراد الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا على المتغيرات المرضية TP53 في إطار برنامج يوفر كلًا من المعلومات السابقة للإختبار وما بعد الاختبار والمشورة.
> المصادر:
> Ballinger ML، Best A، Mai PL، et al. المراقبة الأساسية في متلازمة Li-Fraumeni باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي لكامل الجسم: تحليل تلوي [تم نشره في 3 آب 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li – Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016 (5)؛ (2): 84-88.
> كاثرين شون ومارك تيشكوفيتش. الآثار السريرية لطفرات السلالة الجرثومية في سرطان الثدي: TP53. علاج سرطان الثدي. 2018؛ 167 (2): 417–423.
> Mai PL، Best AF، Peters JA، et al. مخاطر السرطانات الأولى واللاحقة بين ناقلات طفرة TP53 في مجموعة NCI LFS. السرطان . 2016، 122 (23): 3673-3681.
> المبادئ التوجيهية الممارسة السريرية NCCN في علم الأورام 1.2018 - 3 أكتوبر 2017: تقييم المخاطر الوراثية / العائلي: الثدي والمبيض. NCCN Clinical Practice Guidelines: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J، Bougeard G، Baert-Desurmont S، et al. 2009 نسخة من معايير Chompret لمتلازمة Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009؛ 27 (26): e108-9.