تثبيط المناعة والمرض السرطان

ربما يستحضر جهاز المناعة صور خلايا الدم البيضاء التي تقضم البكتيريا ، أو الأجسام المضادة التي تهاجم غزاة أجنبيين ، وهذه هي دفاعات جسمك ضد البكتيريا والفيروسات التي يمكن أن تصيبك بالمرض. ومع ذلك ، أصبح نظام المناعة معروفًا أكثر فأكثر لقدرته على اكتشاف الخلايا السرطانية والسعي إليها وتدميرها.

وبوجود قوة قوية مثل الجهاز المناعي ، يجب أن يكون هناك طريقة للاتصال بالأشياء إلى درجة بحيث لا تتعرض الخلايا الطبيعية السليمة للهجوم عن طريق الخطأ.

لحسن الحظ ، تم تصميم نظام المناعة مع هذه الفحوصات السلامة في المكان. ومع ذلك ، يمكن للخلايا السرطانية ، التي نشأت من خلايا كانت طبيعية في بعض الأحيان ، أن تستخدم في بعض الأحيان فحوصات السلامة هذه لصالحها لتجنب التعرض لهجوم من قبل جهاز المناعة. من المعروف أن فحوص السلامة هذه (ثغرات) معروفة علمياً بنقاط التفتيش المناعية ، والأدوية التي تأخذ نقاط التفتيش هي مثبطات نقاط التفتيش.

نقاط التفتيش المناعية

تماما مثل العمليات الحرجة في الأعمال التجارية والخدمات اللوجستية ، فإن قرار الجسم بإطلاق استجابة مناعية غالبا ما يتطلب "إشارات" و "موافقات" متعددة قبل أن يتم تحريك العجلات - قد تحمل كل دائرة الوزن نفسه أو لا تحمله. الإدارة لا تملي بالضرورة القرار.

على هذا النحو ، تساعد العديد من الضمانات المعقدة في منع الجهاز المناعي من المبالغة في رد فعله تجاه الغزاة الأجانب أو عن طريق الخطأ في عنصر "الذات" بالنسبة لغازي خطير. ويمكن استخدام هذه الضمانات بشكل خبيث من قبل الخلايا السرطانية لتجنب الكشف عن المناعة ، ولكن يمكن أيضا أن يستغلها مطورو الأدوية لإزالة الخلايا السرطانية بحيث لا يعودوا "غير مرئيين" إلى جهاز المناعة .

إن قرار العمل البيولوجي هذا بتكوين استجابة مناعية في بعض الأحيان ينطوي على أهمية التنسيق مع "قسم الموت الخلوي" ، وهو مسار الموت المبرمج 1 (PD-1) الذي ينظم الاستجابات الالتهابية في الأنسجة.

مثبطات نقطة التفتيش هي أدوية تساعد الخلايا التائية على الحصول على طلبيات مسيرة

مسار PD-1 له "خط مباشر" للخلايا التائية ، الجنود المناسل الذين يخرجون ويقتلون الخلايا السرطانية. ومع ذلك ، فإنه من غير المؤكد أن ينظم جنود الخلايا التائية أنفسهم ، ويشكلون جبهة ، ويبدأون في تدمير الخلايا السرطانية.

هذا لأن الإدارات الأخرى لديها أيضًا مدخلات على الخلايا التائية وأنشطتها. هناك العديد من الإشارات التي يجب أن تحدث قبل أن يحصل الجنود على أوامر السير.

إن أحد الأمور التي تحدد ما إذا كانت أوامر السير يتم تقديمها هو مستقبل PD1 ، الذي يخدم نوعًا ما مثل جنرال بارز في التسلسل القيادي. اثنين من "المستشارين" لهذا الجنرال الذي ينصح بشدة بعدم إعلان الحرب على الخلايا السرطانية هي PDL-1 و PDL-2. هؤلاء المستشارين المناهضين للحرب ، PDL-1 و PDL-2 ، هم في الواقع جزيئات ترتبط بمستقبلات PD1 على الخلايا التائية. عندما يربطونهم يخبرون الخلايا التائية بأن تنزل ، وأنهم ليس لديهم أوامر ضد السرطان.

سرطان الخلايا قد يحاولون إنتاج ماس "المستشارين المناهضين للحرب"

في بعض الأحيان ، تصنع الخلايا السرطانية الكثير من المستشارين المناهضين للحرب ، لمصلحتهم الشخصية. واحد أو كلا من PD-L1 و PD-L2 ، على الخلايا في الأنسجة ، بما في ذلك الخلايا السرطانية ، يمكن أن يرتبط بمستقبلات PD1 على الخلايا التائية ويمنع وظائفها.

يمكن أن يؤدي منع هذا التفاعل بين PD-1 على خلايا T واللاعبين ، اللذين يوجدان على سطح خلايا أخرى ، إلى تنشيط أقوى للخلايا T ، وسلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى استجابة سريعة للالتهاب.

العلاجات التي تستهدف PD-1 أو PD-L1

تنتج بعض الخلايا السرطانية كميات كبيرة من PD-L1 ، مما يساعدها على تجنب أي هجوم مناعي.

يمكن للباحثين في مجال تطوير الأدوية أن يقوموا بعلاجات الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تستهدف إما مستقبل PD-1 (العام) أو ligand PD-L1 (المستشار المناهض للحرب) لتعزيز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية ، وقد تم استخدامها في علاج بعض الأمراض. السرطان.

في البداية ، كان ينظر إلى النجاح مع أورام صلبة ، ولكن الآن يتم استكشاف هذه الأهداف لسرطانات الدم ، أو سرطان الدم ، وكذلك ، مثل سرطان الدم ، ورم الغدد اللمفاوية ، والورم النخاعي. في الليمفوما هودجكين الكلاسيكية ، هناك زيادة إنتاج PD-1 يجند (PD-L1 / 2) في الخلايا السرطانية لذلك هناك تفاؤل حول ضعف الليمفوما هودجكين إلى الحصار PD-1.

بما أن هذه العلاجات تعزز جهاز المناعة عن طريق إزالة بعض ثغرات الأمان ، هناك قلق من أن هذا قد يؤدي إلى إصابة الخلايا السليمة والآثار الجانبية المرتبطة ببعض الناس. تتضمن الأحداث الضائرة التي ترتبط بشكل شائع بالأجسام المضادة لـ PD-1 - الحكة والطفح الجلدي والإسهال. أقل في كثير من الأحيان أنها يمكن أن تسبب مشاكل أكثر خطورة في الرئتين والأمعاء والكبد والكلى ، والغدد التي تصنع الهرمونات ، أو غيرها من الأجهزة.

يتم الآن اختبار العديد من العلاجات الأخرى التي تستهدف PD-1 أو PD-L1 في التجارب الإكلينيكية أيضًا ، سواء بمفردها أو مع أدوية أخرى. وقد تلقى عدد قليل فقط من هذه العلاجات موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لاستخدامها في السرطان حتى الآن ، ولكن هناك العديد من الدراسات الأخرى التي تجري دراستها الآن في التجارب السريرية. مع استمرار البحث ، سنفهم بشكل أفضل النظام وكيفية التحكم فيه.

> المصادر:

_{Ansell SM، Lesokhin AM، Borrello I، et al. PD-1 الحصار مع Nivolumab في ليمفوما هودجكين المنكسرة أو المقاومة للحرارة. إن إنجل جا ميد. عام 2015؛ 372 (4): 311-319.}

_{Pardoll DM. حصار نقاط التفتيش المناعية في العلاج المناعي للسرطان. نات ريف للسرطان. 2012؛ 12 (4): 252-64.}

_{Romano E، Romero P. الوعد العلاجي لتعطيل نقطة التفتيش المناعية PD-1 / PD-L1 في السرطان: إطلاق العنان للخلايا CD8 T من خلال نشاط مضاد للورم ينتج عنه فعالية سريرية كبيرة غير مسبوقة في الأورام الصلبة المختلفة. J Immunother Cancer . عام 2015؛ 3: 15.}

_{جمعية السرطان الأمريكية. مثبطات نقاط التفتيش المناعية لعلاج السرطان.}