من المرجح أن يستفيد من الحصار المناعي للحاجز؟

استكشاف المؤشرات الحيوية التي قد تتنبأ باحتمالية السرطان تقلص

إن فكرة استخدام نظام مناعة الشخص نفسه لمحاربة السرطان ليست جديدة ، لكن تحويل هذا المفهوم إلى ممارسة طبية كان معركة شاقة.

والخبر السار هو أنه مع النجاح الأخير للمخدرات الذي يطلق عليه مثبطات نقاط التفتيش المناعية ، تم تنشيط استخدام العلاج المناعي لعلاج السرطان. والآن ، بالإضافة إلى تطوير المزيد من مثبطات نقاط التفتيش المناعية ، يجد الباحثون طرقًا لتحديد أفضل المرشحين لمثل هذه الأدوية.

بعبارة أخرى ، يريد الخبراء أن يجمعوا معًا المرضى الذين هم على الأرجح يستفيدون من هذا النوع من العلاج المناعي ، بمعنى أن سرطانه يتقلص على الأرجح أو حتى يتلاشى نتيجة لهذا العلاج.

الإجابات ليست بسيطة ، لذلك فإنه من المفيد أخذ بعض الوقت لفهم أساسيات هذا البحث المتقدم.

الاستجابة لحاجز نقاط التفتيش المناعي: المؤشرات الحيوية

يحقق الباحثون في طرق لتحديد أي من العلاجات المناعية سيكون أكثر فعالية لكل مريض. من الناحية المثالية ، فإن طبيب الأورام (وهو طبيب متخصص في علاج السرطان) يرغب في اختبار الخلايا السرطانية لشخص ما لعلامة حيوية (أو مرقمات حيوية متعددة).

هذه المؤشرات الحيوية يمكن أن تتنبأ باحتمالية الشخص للرد على علاج مناعي محدد. بهذه الطريقة ، لا يتم إهدار الوقت وإمكانية التأثيرات الضارة على دواء معروف بالفعل أنه أقل فعالية لهذا النوع من الخلايا السرطانية.

هناك ثلاثة أمثلة للعلامات الحيوية للسرطان التي قد تساعد في التنبؤ باستجابة الشخص لمثبطات نقاط التفتيش المناعية:

• تعبير PD-L1 (سواء كانت الخلايا داخل الورم تعبر عن بروتين يسمى بروتين الموت المبرمج 1)
• الحمل الطفري (سواء كانت الخلايا داخل الورم تحمل معدلات عالية من الطفرات الجينية)
• عدم تطابق حالة الإصلاح (ما إذا كانت الخلايا الموجودة داخل الورم تعاني من عدم تطابق أو نقص في الكفاءة)

دعونا نستكشف هذه المؤشرات الحيوية الثلاثة بمزيد من التفصيل.

بهذه الطريقة يمكنك فهم جزء من العلم وراء سبب عمل مانع نقاط التفتيش في جهاز المناعة لشخص واحد وليس لشخص آخر.

PD-L1 التعبير

PDL-1 هو بروتين يتم التعبير عنه على سطح بعض الخلايا السرطانية. والغرض منه هو خداع الجهاز المناعي إلى التفكير في أن الخلايا السرطانية سليمة أو "جيدة". بهذه الطريقة يتجنب الورم هجوم نظام المناعة - وهو تكتيك متستر ومعقد ومراوغ.

ومع ذلك ، هناك الآن الأدوية التي تمنع PD-L1 . بهذه الطريقة يتم الكشف عن السرطان من قبل جهاز المناعة لأن الخلايا السرطانية فقدت قناعها ، إذا جاز التعبير. تسمى الأدوية التي تمنع PD-L1 باسم مثبطات نقاط فحص جهاز المناعة وتشمل:

• Tecentriq (atezolizumab): كتل PD-L1
• Bavencio (avelumab): كتل PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): كتل PD-L1

هذه الأدوية كانت مفيدة في علاج عدد من أنواع السرطان المختلفة مثل سرطان المثانة ، سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، وسرطان خلايا خلايا ميركل.

هناك أيضا مثبطات نقاط التفتيش المناعية التي تمنع PD-1 (الذي يرتبط بـ PD-L1 ويمكن أيضا التعبير عنه بواسطة الخلايا السرطانية) ، وهذه تشمل:

• Opdivo (nivolumab): كتل PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): كتل PD-1

تظهر الأبحاث أن هذه الأدوية مفيدة في علاج السرطان مثل الورم الميلانيني ، سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، سرطان الكلى ، سرطان المثانة ، سرطان الرأس والرقبة ، ورم الغدد اللمفاوية هودجكين.

في البحث عن الواصمات الحيوية التي من شأنها أن تحدد احتمالية استجابة الشخص لأحد الأدوية المذكورة أعلاه ، بدأ الباحثون في اختبار الخلايا السرطانية من أجل PD-L1. في الواقع ، في حين تُظهر الأبحاث أن تعبير PD-L1 هو العامل الأكثر ارتباطًا بالرد على مانع PD-L1 أو PD-1 ، لا يزال هناك المزيد من الأبحاث التي يتعين القيام بها.

وبعبارة أخرى ، قد لا يكون تعبير PD-L1 وحده مؤشرًا كافيًا على ما إذا كان سرطان الشخص سيتقلص أو يتلاشى مع أحد الأدوية المذكورة أعلاه. إنه ليس مرمزًا حيويًا مثاليًا ، ولكنه جيد جدًا حتى الآن.

الحمل التحويلي

إلى جانب تعبير PD-L1 على الخلايا السرطانية ، درس الباحثون الرابط بين الحمل الطفري للحمل واستجابته لمثبط حاجز مناعي.

أولا ، من أجل فهم ما هو الحمل الطفري ، عليك أن تفهم ما هي الطفرة وكيف يرتبط هذا السرطان.

ما هي طفرة؟

الطفرة هي تغير في تسلسل الحمض النووي الذي يشكل جينًا. يمكن أن تكون الطفرات وراثية (بمعنى أنها انتقلت من والديك) أو اكتسبتها.

مع الطفرات المكتسبة ، فإن الطفرة لا توجد إلا في الخلايا الجسدية (كل الخلايا في الجسم ، ولكن خلايا البويضة والحيوانات المنوية) ، بحيث لا يمكن نقلها إلى الجيل التالي. قد تحدث الطفرات المكتسبة من العوامل البيئية ، مثل تلف الشمس أو التدخين ، أو من خطأ يحدث عندما ينسخ الحمض النووي للخلية نفسها (تسمى النسخ المتماثل).

كما هو الحال في الخلايا الطبيعية ، تحدث أيضا طفرات مكتسبة في الخلايا السرطانية ، وأنواع معينة من السرطان لديها معدلات أعلى من الطفرات من غيرها. على سبيل المثال ، هناك نوعان من السرطان يحتويان على عدد كبير من الطفرات الجسدية هما سرطان الرئة ، من التعرض لدخان السجائر ، والميلانوما ، من التعرض لأشعة الشمس.

ما هي حمولة mutational عالية؟

هناك أبحاث تشير إلى أن الأورام ذات المعدلات العالية للطفرات الجسدية (الحمل الطفري الأعلى) أكثر عرضة للرد على مثبطات نقاط التفتيش المناعية من الأورام ذات معدلات التحور الجينية الأقل.

هذا أمر منطقي لأنه ، مع المزيد من التحولات ، من الممكن نظريا للورم أن يكون أكثر قابلية للتعرف على جهاز المناعة لدى الشخص. وبعبارة أخرى ، من الصعب إخفاء كل هذه التشوهات في تسلسل الجين.

في الواقع ، هذه التسلسل الجيني الجديد ينتهي به المطاف إلى إنشاء بروتينات جديدة خاصة بالورم تدعى neoantigens. هذه هي neoantigens التي يتم التعرف عليها من قبل الجهاز المناعي ومهاجمتها (تسمى neoantigens cancer immunogenic cancer لأنها تثير استجابة مناعية).

عدم تطابق حالة الإصلاح

يمر جسم الإنسان بعملية إصلاح ثابتة لتحديد أخطاء الدنا التي يتم إجراؤها أثناء تكرار الخلية. وتسمى هذه العملية لإصلاح أخطاء الحمض النووي إصلاح عدم تطابق.

كشفت الأبحاث التي أجريت على مثبطات نقاط التفتيش المناعية أنه يمكن استخدام حالة إصلاح عدم تطابق الأورام للتنبؤ باستجابة الشخص للعلاج المناعي. وعلى وجه التحديد ، لا يمكن للأورام التي تعاني من قصور في إصلاح عدم التطابق (بمعنى أن كلتا نسختين من جينة إصلاح عدم التطابق يتم تحورها أو إسكاتها) لا يمكنها إصلاح أخطاء الحمض النووي.

إذا كانت الخلايا السرطانية لديها قدرة منخفضة على إصلاح تلف الحمض النووي ، فإنها يمكن أن تتراكم الكثير من الطفرات التي تجعلها معروفة لجهاز المناعة . وبعبارة أخرى ، فإنها تبدأ في الظهور أكثر وأكثر مختلفة عن الخلايا الطبيعية (noncancerous).

تشير الأبحاث إلى أن السرطانات التي تعاني من نقص في عدم تطابق التركيب تحتوي على الكثير من خلايا الدم البيضاء التي تركت مجرى الدم تدخل إلى الورم ، وهذا دليل على استجابة مناعية قوية ومؤشر على أن هذا السرطان أكثر عرضة للعلاج المناعي.

هذا على النقيض من السرطانات بارعة غير متطابقة إصلاح ، مع إظهار القليل من تسلل ورم الخلايا البيضاء.

السرطان والجهاز المناعي: تفاعل معقد

جلب ظهور العلاجات المناعية التي تستهدف بروتينات نقاط التفتيش الإثارة والأمل لمن يعالجون ويعانون من السرطان. ولكن نظراً للعلامة الحيوية المنقوصة للتعبير PD-L1 ، فإن هناك حاجة إلى تحديد مؤشرات حيوية أخرى موثوقة والتحقيق فيها. في حين أن الحمل الطفري و عدم تطابق إصلاح الحمض النووي هي بداية رائعة ، إلا أنه لا تزال هناك حاجة للتحقق من صحة الاختبارات لاستخدامها في المرضى.

مع ذلك ، فإن تحديد فرصة الشخص في الاستجابة إلى علاج مناعي محدد قد يأتي من تحليل لأنواع متعددة من البيانات - الملف الوراثي للورم ، إذا جاز التعبير.

كلمة من

في ملاحظة أخيرة ، من المهم ألا تتورط في التفاصيل المعقدة المعروضة هنا.

بدلا من ذلك ، يرجى فهم أنه في حين أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية الواعدة والمثيرة للغاية هي فقط وافقت ادارة الاغذية والعقاقير لعلاج أنواع معينة ومراحل السرطان. قد تكون أو لا تكون هي الحل لك أو لأحد أفراد أسرتك ولكن تظهر تقدما هائلا في تطوير علاجات جديدة للسرطان. في كلتا الحالتين ، حافظ على الأمل واستمر في رحلتك المرنة.

> المصادر:

> Farkona S، Diamandis EP، Blasutig IM. العلاج المناعي للسرطان: بداية نهاية السرطان؟ BMC Med . 2016 مايو 5 ؛ 14: 73.

> Le Dt et al. حصار PD-1 في الأورام مع عدم إصلاح عدم تطابق. ن إنج جيه ​​ميد . 2015 يونيو 25 ؛ 372 (26): 2509 - 20.

> ماوتشي جي في وآخرون. التحقق من صحة المؤشرات الحيوية للتنبؤ الاستجابة للعلاج المناعي في السرطان: المجلد 1 - التحقق قبل التحليلي والتحليلي. J Immunother Cancer . 2016 تشرين الثاني 15 ، 4: 76. eCollection 2016.

> Mouw KW، Goldberg MS، Konstantinopoulos PA، D'Andrea AD. دنا الضرر وإصلاح المؤشرات الحيوية لاستجابة العلاج المناعي. سرطان Discov . 2017 يوليو ؛ 7 (7): 675-93.

> Shoushtari AN، Wolchok J، Hellman M. (2017). مبادئ العلاج المناعي للسرطان. Atkins MB، ed. حتى الآن. Waltham، MA: UpToDate Inc.