تقدم قليل من ATO يجب أن تعرفه
ثالث أكسيد الزرنيخ - المعروف أيضا باسم ATO ، أو trisenox - هو علاج مضاد للسرطان لنوع فرعي من سرطان الدم النخاعي الحاد المعروف باسم سرطان الدم النخاعي الحاد ، أو APL . هذا النوع الفرعي من اللوكيميا يسمى أيضًا "النوع الفرعي M3" من سرطان الدم النخاعي الحاد.
كانت النتائج باستخدام ATO في علاج المرضى الذين تم تشخيصهم حديثا مع خطر APL منخفضة إلى متوسطة مواتية للغاية.
وقد حفزت هذه النجاحات أيضًا البحث العلمي الذي يدرس إمكانية استخدام ATO في العديد من أنواع السرطان الأخرى غير APL ، بما في ذلك الأورام الخبيثة غير السرطانية مثل سرطان القولون النقيلي وورم الدماغ ، ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال.
غالبا ما يتم الجمع بين ATO مع كل حمض الريتينويك عبر (ATRA) ، وهو عامل retinoid المستخدمة في علاج سرطان الدم الديداني الحاد. يمكن لمركبات الريتينويد أن تربط المستقبلات بالخلايا للقيام بإجراءات مهمة في دورات الحياة الخلوية. أثبتت مجموعة ATRA بالإضافة إلى ATO أنها تتفوق على ATRA بالإضافة إلى العلاج الكيميائي في علاج المرضى المعرضين للمخاطر الذين يعانون من سرطان الدم الوخيم الحاد الذي تم تشخيصه حديثًا (APL).
كيف يعمل ATO؟
آلية عمل ATO ليست مفهومة تمامًا.
في الدراسات المختبرية لخلايا اللوكيميا الحليمية للإنسان ، تسبب ATO في تغيرات في ظهور الخلايا وكذلك في تكسر الحمض النووي - وكلاهما يدل على عملية تعرف باسم apoptosis ، أو موت الخلية المبرمج.
يتسبب ATO أيضًا في تلف البروتين المندمج الذي تصنعه خلايا الخلايا المخاطية ، والتي تسمى Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). البروتينات الاندماجية هي بروتينات تم تكوينها من خلال ربط جيناتين أو أكثر تم ترميزها في الأصل من أجل بروتينات منفصلة.
ATO لـ APL
تمت الموافقة على ATO لاستخدامها في علاج حالات معينة من سرطان الدم الديداني الحاد ، أو APL ، على النحو التالي:
- تم تشخيص APL من خطر منخفض إلى وسيط حديثًا ، حيث يتم استخدام ATO مع كل حمض الريتينويك ، أو ATRA.
- انقلاب الألغام المضادة للإنقلاب / المعكوس ، في الأشخاص الذين تضمنت علاجاتهم السابقة علاجًا ريتينويًا وكيماويًا ، في ظل وجود بعض التغيرات الجينية في الخلايا السرطانية - t (15 ؛ 17) نقل و / أو وجود سرطان الدم المؤيد للسيليوسين / حمض الريتينويك -المستقبل-ألفا (الجين PML / RAR-alpha).
يتم استخدام خلايا الدم البيضاء (WBC) لشخص ما في العرض التقديمي ، أو في وقت التقييم الأولي وتشخيص APL ، في الغالب لإنشاء مجموعات خطر APL هذه ، حيث يتم استخدام الفئات التالية:
- منخفض أو متوسط خطر الألغام المضادة للأفراد = العدد الأولي لمعدلات البوتاسيوم ≤10،000 / microL ؛
- APL عالية المخاطر = عدد WBC الأولي> 10،000 / microL.
لم يتم إثبات سلامة وفعالية ATO لدى الأطفال الذين تصل أعمارهم إلى 17 عامًا. لا توجد بيانات متاحة للأطفال دون سن الخامسة ، والبيانات محدودة عند الأطفال الأكبر سنا: في أحد التحاليل ، تم علاج سبعة مرضى دون سن الثامنة عشرة (من 5 إلى 16 سنة) باستخدام ATO بجرعة موصى بها قدرها 0.15 ملغم / كجم / يوم ، وخمسة مرضى حققوا استجابة كاملة.
لم يتم فحص معدلات الاستجابة من الأنواع الفرعية لمكافحة غسل الأموال الأخرى إلى ATO. الدراسات مع ATO جارية ، وفي المستقبل ، قد يكون هناك العديد من التطبيقات الإضافية لهذا العامل في علاج السرطان.
ATO + ATRA as Induction Therapy
علاج APL يختلف عن أنواع أخرى من مكافحة غسل الأموال. الخطوة الأولى من العلاج ، والمعروفة باسم التحريض ، تهدف إلى تحقيق مغفرة وينطوي على فرض الخلايا الشاذة من APL ، و proyelocytes ، لتنمو لتصبح خلايا أكثر طبيعية.
كل حمض الريتينويك ، أو ATRA ، هو دواء غير كيماوي يستخدم غالباً في الحث ، حيث يجبر الخلايا الحمراء الخبيثة على النضج إلى العدلات. إن المركب المرتبط بفيتامين أ أترا ، وحده ، ومع ذلك ، لا يكفي بشكل عام للقيام بمهمة إحداث الهدوء ، أي أن الإعادة مع ATRA ، لوحدها ، تميل إلى أن تكون قصيرة الأجل ، وتستمر لبضعة أشهر فقط. .
وهكذا ، عادة ما يتم ضم ATRA مع عوامل أخرى للحث على الغفران لدى الأشخاص الذين يعانون من APL. ATRA جنبا إلى جنب مع العلاج الكيميائي القائم على anthracycline هو العلاج القياسي الذي توجد فيه التجربة السريرية الأكثر شمولا وأكبر قدر من البيانات.
ومع ذلك ، هناك اهتمام كبير في استخدام ATO (حيثما يكون متاحًا) مع ATRA ، في مكان المعالجة الكيميائية القياسية المعتمدة على الأنثراسيكلين. في البداية ، كان ينظر إلى هذا كخيار للأشخاص الذين لا يستطيعون تحمل العلاج الكيميائي القائم على anthracycline. ومع ذلك ، تشير بيانات التجارب السريرية الحديثة إلى أن توليفة ATRA + ATO قد تؤدي إلى نتائج جيدة ، إن لم تكن أفضل من الأنظمة القياسية التي تجمع بين ATRA والعلاج الكيميائي - في أنواع المرضى المناسبة.
تأتي معظم بيانات ATRA + ATO من الدراسات التي يكون فيها الأشخاص منخفضي التكلفة من APL و APL للمخاطر المتوسطة ؛ هناك معلومات أقل متوفرة حول كيفية مقارنة ATRA + ATO مع ATRA + الكيماوي في المرضى الذين يعانون من APL عالي المخاطر.
توحيد العلاجات
كما هو الحال مع أنواع أخرى من AML ، يذهب المرضى الذين يعانون من APL لتلقي العلاج الإضافي ، بعد الانتهاء من نظام الحث الأولي ، ويعرف هذا العلاج في وقت لاحق باسم العلاج التوطيدي.
تعتمد أنظمة الدواء المحددة المستخدمة جزئياً على المعالجات التي تم إعطاؤها كعلاج حثي. أمثلة على العلاجات توحيد اتبع:
- Anthracycline + ATRA لبضع دورات (يمكن استخدام anthracyclines مختلفة في دورات مختلفة)
- أنثراسيكلين + سيتارابين لمدة لا تقل عن دورتين
- ATO لدورتين على مدار 75 يومًا تقريبًا ، ثم ATRA + أنثراسيكلين لمدة دورتين
- ATRA بالإضافة إلى ATO لعدة دورات
العلاجات الصيانة
بالنسبة لبعض المرضى الذين يعانون من APL ، قد يتم اتباع الدمج بعلاج الصيانة مع ATRA لمدة عام على الأقل. في بعض الأحيان يتم إعطاء جرعات منخفضة من أدوية العلاج الكيماوي 6-ميركابتوبورين (6-MP) والميثوتريكسات.
ATO لمواقع مرض أخرى - بحث أولي
وقد حفزت النجاحات مع ATO في علاج APL الاهتمام العلمي بالأدوار المحتملة لـ ATO في علاج الأورام الخبيثة الأخرى.
في كثير من الحالات ، يكون البحث تمهيديًا جدًا ، ويقتصر في بعض الأحيان على "أنابيب الاختبار والدراسات على الحيوانات" ، ومع ذلك ، فإن حقيقة استكشاف ATO في مثل هذه المواقع والمواقع المرضية المختلفة في حد ذاتها أمر رائع.
يتبع عينة من هذه الاتجاهات البحثية المختلفة.
انبثاث الرئة من سرطان القولون
علاج الخلايا التائية العلاجية هو علاج يستخدم لمساعدة الجهاز المناعي في مكافحة السرطان والأمراض الأخرى. يتم جمع الخلايا التائية من المريض ونموها في المختبر لزيادة احتمالات نجاح استجابة الجهاز المناعي ، ومن ثم إعادتها إلى المريض لمحاربة السرطان.
في دراسة على الحيوانات أجراها وانج وزملاؤه ، نُشرت في Oncotarget ، كان لدى ATO مع الخلايا التائية السامة للخلايا تأثير تآزري وفترة بقاء مطولة في نموذج لورم خبيث سرطان الرئة. وأشار وانغ والباحثون إلى أن النجاحات في علاج الخلايا التائية المتبناة تعزى في الغالب إلى تقليل الخلايا التائية التنظيمية ، وأن ATO قد يكون لها تأثيرات إيجابية عن طريق استنفاد هذه الخلايا.
انبثاث الرئة من سرطان الكبد
بالنظر إلى نجاح ATO في APL ، تساءل الباحثون عما إذا كان ATO قد يكون له تأثير مماثل في سرطان الكبد. أظهرت دراسات أجراها لو وزملاؤه أن عمليات حقن اتو قد عوقبت نمو الورم في سرطان الكبد.
بالإضافة إلى ذلك ، ذكرت ATO أن يكون دواء فعال في علاج النقائل الرئوية من سرطان الكبد مع ألم السرطان ذات الصلة. لاحظ لو وزملاؤه أن الدراسات أظهرت أن ATO يمكن أن تمنع الغزو ونقائل خلايا سرطان الكبد عن طريق تثبيط بروتين يسمى RhoC وأن RhoC و "جزيء ابن عمه" ، ezrin ، قد يكونان متورطين في وظيفة مكافحة الورم في ATO. .
لذلك ، تهدف إلى دراسة آلية تثبيط خلايا سرطان الكبد النقيلي من ATO. استخدموا أنماط التعبير عن الإزرين قبل وبعد علاج ATO كنافذة للملاحظة ، ووجدوا أن علاج ATO يمكن أن يقلل بشكل كبير من تعبير ezrin في سرطان الكبد.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme ، أو GBM ، هو ورم دماغي سريع النمو. هذا هو نوع السرطان الذي أخذ حياة تيد كينيدي والحالة التي تم تشخيص السناتور جون ماكين فيها في عام 2017.
تم الإبلاغ عن ثالث أكسيد الزرنيخ ليحد من نمو مجموعة واسعة من الأورام الصلبة ولكنه لا يتراجع ، بما في ذلك GBM في جرعة آمنة سريريا (1-2 ميكرومتر). وأشار يوشيمورا وزملاؤه إلى أن التركيز المنخفض (2 ميكرومتر) لثلاثي أكسيد الزرنيخ يمكن أن يحفز على تمايز خلايا GBM وقد يعزز أيضًا تأثير العلاجات الأخرى المضادة للسرطان عندما يستخدم في تركيبة في دراسة الماوس ، والأمل هو أن هذا قد يمثل فرصًا جديدة لعلاجات GBM المستقبلية.
عظمية
الساركوما العظمية هو سرطان عظمي شائع ، ولم تتحرك معدلات الشفاء كثيراً خلال الـ 25 إلى 30 سنة الماضية.
تشير عملية يطلق عليها الالتهام الذاتي إلى خلل في خلايا الخلايا الخاصة بك والقضاء على ركام البروتين والعضيات المعطوبة - بشكل أساسي ، إخراج القمامة ، للحفاظ على السيتوبلازم في الخلية نظيفة.
تم اعتبار تعديل البلعمة الذاتية إستراتيجية علاجية محتملة لسرطانة العظام ، وأشارت الدراسة السابقة إلى أن ATO تعرض نشاطًا مهمًا ضد السرطانات.
أظهر وو وزملاؤه مؤخرًا أن ATO زاد نشاط البلعمة الذاتية في خلايا ساركوما العظام العظمية التجريبية (خط الخلية MG-63). ومن المثير للاهتمام ، أن انسداد البلعمة الذاتية (باستخدام العقاقير أو الهندسة الوراثية) قد قلل من موت الخلايا المستحثة بفيروس ATO ، مما يشير إلى أن ATO يؤدي إلى موت الخلايا التالفة في خلايا MG-63.
وخلص وو وزملاؤه إلى أن "هذه البيانات مجتمعة تظهر أن ATO تؤدي إلى موت خلايا عظمية عظمية عن طريق حث البلعمة الذاتية المفرطة ، والتي يتم توسطها عبر مسار ROS-TFEB. توفر الدراسة الحالية آلية جديدة لمكافحة الأورام من علاج ATO في الساركوما العظمية. "
كلمة من
على مدى السنوات الثلاثين الماضية ، انتقلت APL من مرض مميت إلى مرض شديد الشفاء. تعتبر استراتيجيات العلاج مع ATRA ، والعلاج الكيميائي ، ومؤخرا ATO ، مفيدة في هذه التطورات.
مع هذه التطورات ، لا يزال هناك بعض "الأراضي غير المستقرة" ، ولكن. يمكن اعتبار أمان ATO + ATRA طويل الأمد وفاعلية على المدى الطويل أمراً مناسباً هنا. هناك منطقة أخرى غير مستقرة قد تكون هي العلاجات المفضلة في عصر ATRA / ATO.
> المصادر:
> Abaza Y، Kantarjian H، Garcia-Manero G، et al. النتيجة طويلة الأمد لسرطان النخاع الحادّ المعدّل تعالج بحمض الريتينويك ثلاثيّ النيتروز ، وثالث أكسيد الزرنيخ ، والجيمتوزوماب. الدم . 2017، 129 (10): 1275-1283.
> لو ث ، يانغ C. آثار ثالث أكسيد الزرنيخ على التعبير عن ezrin في سرطان الكبدي. الطب (بالتيمور). 2017 سبتمبر 96 (35): e7602.
> وانغ ح ، ليو Y ، وانغ X ، وآخرون. دراسة عشوائية مراقبة سريرية للعلاج locoregional جنبا إلى جنب مع ثالث أكسيد الزرنيخ لعلاج سرطان الخلايا الكبدية. السرطان . عام 2015؛ 121 (17): 2917-25.
> وانغ ل ، ليانغ دبليو ، بنغ ن ، وآخرون. التأثير التآزري التآزري لثالث أكسيد الزرنيخ مع الخلايا التائية السامة للخلايا في نموذج الأورام السرطانية الرئوي. Oncotarget . 2017 (8)؛ (65): 109609-109618.