العقاقير القادمة والقادمة يمكن أن تعقد العلاج ل PKD
مرض الكلى المتعدد الكيسات ( PKD ) هو اضطراب وراثي يتميز بوجود الكيس في الكلى ونموه التدريجي. على عكس ما يسمى بالخراجات البسيطة ، فإن PKD ليس مرضا حميما وجزء كبير من مرضى PKD معرضون لخطر الفشل الكلوي ، مما يستلزم غسيل الكلى أو زرع الكلى.
عندما يتعلم المريض عن تشخيص PKD ، فإن السؤال الأول الذي يطرح نفسه هو ما إذا كان يمكن علاجه.
قبل أن نتمكن من فهم العلاج الذي يمكن أن يؤدي إلى إبطاء المرض ، من الضروري أن نلجأ إلى دور هرمون يسمى ADH أو الهرمون المضاد لمدر البول (المعروف أيضًا باسم vasopressin).
دور ADH في PKD
ساعد ADH الحياة تتطور من المحيطات إلى الأرض ، قبل الدهور. إذا لم يكن من أجل ADH ، فإن العديد من الكائنات الحية لن تكون قادرة على تحمل تأثير التجفيف القاسي لسطح الأرض الأكثر دفئًا تحت أشعة الشمس الحارقة!
ينتج جزء من الدماغ يسمى "الوطاء" ، وهو هرمون يعمل على الكلى ويجعله يحتفظ بالمياه ويحافظ عليها. وهذا ما يجعل البول مظلمًا ومركّزًا عندما لا يكون لديك ما يكفي من الماء للشرب أو قضاء يوم في الخارج في الشمس الحارقة. ومن ثم ، يمكن أن يؤثر ذلك على كمية المياه التي يجب التخلص منها ومقدار "إعادة تدويرها" لتلبية احتياجاتنا (اعتمادًا على عوامل أخرى ، بما في ذلك استهلاكنا من المياه وحتى درجة الحرارة المحيطة).
كيف تتناسب ADH مع النقاش حول CKD؟ وقد أظهرت الدراسات أن ADH هي واحدة من المروجين الرئيسيين لنمو الكيس (سبب الفشل الكلوي) في PKD. وبعبارة أخرى ، إذا كان بإمكانك خفض مستويات ADH بطريقة أو بأخرى ، أو عرقلة عملها على الكيسات ، فقد يكون من الممكن إبطاء نمو الكيس والتقدم الحتمي لـ PKD.
خيارات العلاج الحالية
يساعد فهم دور ADH في فهم خيارات العلاج المتاحة ولماذا قد تعمل ، من زيادة كمية الماء إلى الأدوية المتطورة.
- زيادة كمية الماء : بهذه السهولة ، تعتبر مياه الشرب وسيلة فعالة لإبقاء مستويات ADH منخفضة. مستويات ADH ترتفع عندما تبدأ في الحصول على الجفاف. سيؤدي ذلك إلى إيقاف استجابة العطش مما يجعلك تشرب بعض الماء ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات ADH. في هذه الحالة ، فإن الفكرة هي الحفاظ على انخفاض ADH باستمرار عن طريق استباق ارتفاع ADH. من المفترض أن هذا يمكن أن يبطئ تقدم PKD. ما زال مدى فعالية و معنى ذلك بالقيمة الحقيقية موضع جدل.
- إدارة المضاعفات: في غياب المعالجات المحددة الأخرى المتاحة حاليًا ، نقتصر على إدارة مضاعفات PKD. وتشمل هذه ارتفاع ضغط الدم ، والتهابات الكلى ، وحصى الكلى ، والشوارد غير طبيعي. يتم علاج ارتفاع ضغط الدم باستخدام أدوية معينة تسمى مثبطات ACE أو ARBs . قد تساعد زيادة استهلاك الماء أيضًا في الحد من خطر حدوث مضاعفين رئيسيين آخرين لهما علاقة بالمفاصل الداعمة للدماغ: عدوى الكلى وحصى الكلى.
خيارات العلاج المستقبلية
أدى فهمنا لدور ADH في تفاقم PKD إلى الأبحاث الواعدة التي يمكن أن تقدم خيارات معالجة أكثر واقعية تتجاوز تدخلات "الإسعافات الأولية" الموصوفة أعلاه.
ويركز البحث الحالي على العثور على الأدوية التي يمكن أن تمنع عمل ADH وبالتالي منع الأكياس من النمو (لأن زيادة حجم الكيس هو جوهر الفشل الكلوي في مرضى PKD).
وفيما يلي بعض الأمثلة على ذلك:
- Tolvaptan: هذا الدواء الذي تمت الموافقة عليه في الأصل لمعالجة مستويات الصوديوم المنخفضة ويعمل عن طريق حجب الموقع (يسمى مستقبل V2) والذي عادة ما ترتبط به ADH في الكلية (فكر في مستقبل V2 باعتباره "ثقب المفتاح"). يجب على ADH إرفاقه ، في حين أن tolvaptan هو "المفتاح المزيف" الذي عند وجوده سيمنع حدوث ذلك).
أظهرت تجربة TEMPO التي حظيت بتغطية إعلامية جيدة تطبيقًا سريريًا محتملًا لتلطفان في تباطؤ انخفاض وظائف الكلى في PKD. يبدو أن الآلية تتباطأ في نمو حجم الكلى ، مما يؤدي إلى انخفاض انخفاض وظائف الكلى على مدى فترة ثلاث سنوات. ومع ذلك ، لم تتلق Tolvaptan حتى الآن بركات FDA في الولايات المتحدة لعلاج PKD ، ويرجع ذلك جزئياً إلى المخاوف بشأن تأثيره على الكبد. تمت الموافقة عليه بالفعل لعلاج PKD في بعض الأجزاء الأخرى من العالم).
- أوكتريوتيد: هذه نسخة صناعية طويلة المفعول من هرمون يسمى سوماتوستاتين. ذكرت تجربة في عام 2005 لأول مرة أن العلاج لمدة ستة أشهر مع السوماتوستاتين يمكن أن يبطئ نمو الكيس. على الرغم من أننا نعلم أن الانخفاض في وظائف الكلى في PKD يتبع نمو الكيس ، إلا أن الدراسة توقفت عن القول إن إبطاء نمو الكيس ، في هذه الحالة ، سيترجم إلى حماية كلية ذات مغزى سريريًا.
بعد ذلك ، في عام 2013 ، رأينا نتائج تجربة ALADIN المنشورة في مجلة Lancet. كانت هذه الدراسة لفترة متابعة أطول من الدراسات السابقة وأشارت إلى انخفاض كبير في حجم الكلى في المرضى الذين عولجوا مع octreotide في سنة واحدة من المتابعة ، ولكن ليس في ثلاث سنوات.
بالنظر إلى البيانات التي لدينا حتى الآن ، يبدو أن octreotide يمكن أن يكون لها دور محتمل في علاج PKD. لسبب ما ، يبدو أن octreotide يؤدي إلى إبطاء النمو في حجم الكلى على مدى عام واحد ، ولكن التأثيرات تصبح غير مهمة على المدى الطويل. من الواضح أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات الشاملة التي تبحث في بيانات النتائج الصعبة طويلة الأجل.
وعلى الرغم من أن هذين الوكلاء أظهرا وعدًا حتى الآن (بالإضافة إلى منافسين آخرين مثل مثبطات mTOR وأدوية أخرى في التجارب السريرية) ، فإن التكلفة تشكل مصدر قلق كبير. جميع الأشياء الأخرى متساوية ، يمكن أن يكون octreotide بديلاً أرخص من tolvaptan لما يمكن أن يكون علاجًا دائمًا. في عام 2017 ، كان سعر الإمداد لمدة 30 يومًا من حبوب التولفبادان (15 مجم) من 11،000 دولار إلى 12،000 دولار في الولايات المتحدة ، في حين أن 90 أمبير من الأوكتريوتيد (100 ميكروغرام حقنة) تعمل ما بين 300 و 400 دولار!
> المصادر:
> Nagao S، Kazuhiro N، Makoto K، et al. زيادة استهلاك المياه يقلل من تطور مرض الكلى المتعدد الكيسات في الجرذان PCK. J Am Soc Nephrol. 2006 أغسطس ؛ 17 (8): 2220-7. Epub 2006 Jun 28.
> Higashihara E، Nutahara K، Tanbo M، et al. هل زيادة كمية الماء تمنع تطور المرض في مرض الكلى المتعدد الكيسات الوراثي السائد؟ زراعة الكلى سبتمبر 2014 ؛ 29 (9): 1710-9.
> Torres V، Chapman A، Devuyst O، et al. Tolvaptan في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى الصبغي المهيمن المتعدد الكيسات. N Engl J Med 2012؛ 367: 2407-2418، 2012. DOI: 10.1056 / NEJMoa1205511
> Caroli A، Perico N، Perna A، et al. تأثير تضخم السوماتوستاتين على نمو الكلى والكيس في مرض الكلى المتعدد الكيسات الوراثي السائد (ALADIN): تجربة عشوائية محكومة بالغفل متعددة المراكز. انسيت. 2013 2 نوفمبر ؛ 382 (9903): 1485 - 95. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (13) 61407-5.