يجب أن أكون على مثبطات دخول فيروس نقص المناعة البشرية؟

تمنع الأدوية الجديدة فيروس نقص المناعة البشرية من دخول الخلايا وإصابتها

مثبطات دخول فيروس نقص المناعة البشرية (المعروف أيضا باسم مثبطات الانصهار) هي فئة من العقاقير المضادة للفيروسات القهقرية المستخدمة لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية . الجزيئات النشطة للدواء قادرة على وقف فيروس نقص المناعة البشرية من التكاثر عن طريق ربط نفسها ببروتينات معينة على سطح الخلية. هذه هي البروتينات التي يحتاجها فيروس نقص المناعة البشرية "لفتح" من أجل دخول الخلية. بدون الوسيلة للقيام بذلك ، لا يمكن لفيروس نقص المناعة البشرية تكرار وإنشاء نسخ متعددة لنفسه.

قد يستفيد الأشخاص الذين يقاومون فئات أخرى من عقاقير فيروس نقص المناعة البشرية من مثبطات الدخول حيث يمكنهم بشكل عام التغلب على طفرات فيروس نقص المناعة البشرية المقاومة للأدوية. هذه أخبار جيدة بشكل خاص لأي شخص عولج منذ سنوات ووجد نفسه مع خيارات علاج أقل وأقل.

حاليا ، هناك اثنين من مثبطات دخول فيروس نقص المناعة البشرية المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA): Selzentry (maraviroc) و Fuzeon (enfuvirtide).

مضادات مستقبلات Maraviroc و CCR5

إن مضادات مستقبلات CCR5 هي نوع من مثبطات الدخول تمنع فيروس HIV من الارتباط ببروتين على خلية T4 CD-T تسمى CCR5. يعد مستقبل CCR5 أحد نقاط الدخول الأولية لفيروس نقص المناعة البشرية ، خاصة في مرحلة العدوى المبكرة. من خلال منع هذا الارتباط ، لا يستطيع فيروس نقص المناعة البشرية أن يدخل إلى المضيف ويختطف آلاته الوراثية.

يُعرف أيضًا بمثبط الإدخال ، ويختلف مضاد مستقبلات CCR5 عن الفئات الأخرى من مضادات الفيروسات القهقرية من حيث أنه لا يستهدف الفيروس مباشرةً ، بل يعلق على سطح الخلية المضيفة.

كما يختلف في كيفية الاستفادة من بعض الناس وليس الآخرين. وذلك لأن فيروس نقص المناعة البشرية يمكن أن يختلف من شخص إلى آخر. بعض أنواع فيروس نقص المناعة البشرية سترتبط بالمضيف باستخدام مستقبلات CCR5 ؛ سيستخدم آخرون ما يسمى مستقبل CXCR4 للدخول.

(عادةً ما يُرى CCR5 أكثر في حالات العدوى المبكرة أثناء مشاهدة CXCR4 في مرض المرحلة اللاحقة).

لتحديد هذا ، سيستخدم الأطباء اختبارًا جينيًا يسمى اختبار trofile وهو تأكيد الاستهداف (الاتجاه) للفيروس المحدد. إذا كان الاختبار موجباً لـ CCR5 ، يقال إن الفيروس هو "CCR5 tropic" ، بمعنى أنه سيستجيب لعقار مضاد لـ CCR5. على النقيض من ذلك ، لن يتأثر الفيروس المداري CXCR4 بالعقار.

في حين تم تطوير عدد من مضادات CCR5 لم يصل إلا واحد إلى السوق:

• وقد توقف Aplaviroc (الاسم الرمزي GSK-873140) خلال التجارب السريرية في عام 2005 نتيجة لسمية الكبد الخطيرة.
• تمت الموافقة على Maraviroc (المتاحة تحت أسماء العلامة التجارية Selzentry في الولايات المتحدة و Celsentri في الخارج) في مارس 2007 لاستخدامها في المرضى الذين عولجوا سابقا
• تم التخلي عن Vicriviroc (الاسم الرمزي SCH 417690) من قبل الشركة المصنعة في عام 2010 بعد أن فشلت في تلبية أهداف الفعالية المحددة من قبل الشركة المصنعة.

وقد تبين أن الدواء الوحيد الموافق عليه ، maraviroc ، يحقق القمع التام للفيروس في 60 في المائة من الأشخاص الذين لديهم مقاومة شديدة لأدوية أخرى من فيروس نقص المناعة البشرية. الناس على المخدرات بحاجة إلى المراقبة عن كثب لأنها يمكن أن تسبب سمية خطيرة في الكبد في بعض. قد يعاني آخرون من الطفح الجلدي وغيرها من ردود الفعل التحسسية.

Fuzeon وتطوير مثبطات الانصهار

الاندماج هو مرحلة في دورة حياة فيروس نقص المناعة البشرية التي تمكن الفيروس من الارتباط بخلية العائلة قبل دخوله.

يعمل مانع الانصهار عن طريق ربط البروتين gp41 على سطح الخلية المضيفة ومنعها من الاندماج مع فيروس نقص المناعة البشرية. وبدون هذا الاندماج ، يتم إيقاف تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية وتجنب العدوى.

في الوقت الحاضر ، تم تصميم مثبطات الاندماج ليتم تسليمها عن طريق الحقن وليس كدواء عن طريق الفم. هذا ، جنبا إلى جنب مع ارتفاع تكلفة العلاج (حوالي 25000 دولار في السنة) ، قد حددت استخدام الدواء لإنقاذ العلاج (عندما تم استنفاد جميع خيارات العلاج الأخرى).

تم تطوير عدد من المرشحين لمثبطات الاندماج ، على الرغم من أن واحدًا فقط قد وصل بالفعل إلى السوق:

• تمت الموافقة على Enfurvitide (المتاحة تحت اسم العلامة التجارية Fuzeon) من قبل ادارة الاغذية والعقاقير في عام 2003 لاستخدامها في المرضى ذوي الخبرة العلاجية.
• تم إيقاف T-1249 من قِبل الشركة المصنعة ويرجع ذلك جزئيًا إلى الاستجابة الباهتة لشركة Fuzeon.
• وقد تم تطوير كل من TRI-1144 و TRI-199 منذ عام 2003 ولم يدخل بعد تجارب سريرية واسعة النطاق.

يتطلب المانع الانصهاري المعتمد ، enfurvitide ، حقن مرتين يومياً. يمكن أن تشمل الآثار الجانبية الأرق ، آلام العضلات ، الاكتئاب ، السعال ، وخز الإحساس بالجلد ، وضيق التنفس ، وفقدان الوزن ، وتصلب الجلد في موقع الحقن.

_مصادر:

_{Biswas ، P. تامبوسي ، جي. ولازارين ، A. "نفي الوصول؟ حالة تثبيط مستقبل مشترك لمواجهة دخول فيروس نقص المناعة البشرية". رأي الخبراء في العلاج الدوائي. 2008؛ 8 (7): 923-933.}

_{إدارة الغذاء والدواء (FDA). "توافق إدارة الأغذية والعقاقير على الأدوية الجديدة المضادة للفيروسات الرجعية." سيلفر سبرينج ، ميريلاند. 6 أغسطس 2007.}

_{FDA. "حزمة الموافقة على العقاقير: Fuzeon (enfuvirtide) للحقن." 13 مارس 2003.}