مساعدة الخلايا الخبيثة على الاستماع إلى إشارات التدمير الذاتي
CLL هو النوع الأكثر شيوعًا من اللوكيميا البالغة . مثل أنواع أخرى من سرطان الدم ، CLL هو ورم خبيث في الدم وخلايا تشكيل الدم. في CLL ، غالباً ما تنمو خلايا اللوكيميا ببطء مع مرور الوقت. قد يكون لدى الأشخاص الذين يطورون CLL تجارب مختلفة تمامًا ، لكن في كثير من الأحيان يتم تشخيصهم ويستمرون في العيش بدون أي أعراض على الإطلاق ، وذلك على الأقل لبضع سنوات.
عادةً ما يكون وجود عدد من الروتين في الدم يظهر مستويات عالية من خلايا الدم البيضاء اللمفاوية - وليس أعراض سرطان الدم - التي تنصح الطبيب بإيقافها وتؤدي في النهاية إلى التشخيص.
أنواع
أنواع مختلفة من CLL تتصرف بشكل مختلف. بعضها ينمو بسرعة أكبر من الآخرين. تبدو خلايا سرطان الدم من أنواع CLL التي تنمو بشكل أسرع وأكثر نموًا ببطء على السطح ، ولكن الاختبارات المعملية يمكن أن تساعد في معرفة الفرق بينها. على سبيل المثال ، يعتقد أن الخلايا التي تحتوي على كميات منخفضة من البروتينات تسمى ZAP-70 و CD38 تنمو ببطء ، وفقًا لجمعية السرطان الأمريكية.
في حالات معينة من CLL ، يتم فقدان جزء من الكروموسوم 17 - ومعه ، وهو جين مهم يسيطر على موت الخلايا المبرمج (موت الخلية المبرمج) يسمى p53. تم العثور على الحذف 17p في 3 إلى 10 في المئة من الأشخاص الذين لم يعالجوا من قبل ، ولكن ما يصل إلى 30 إلى 50 في المئة من حالات الانتكاس أو المقاومة. وبعبارة أخرى ، قد يكون حذف 17p مؤشراً على CLL يصعب علاجه.
الإحصاء
في عام 2016 ، سيكون هناك ما يقدر بـ66060 حالة وفاة بسبب المرض في الولايات المتحدة. على الرغم من أن علامات CLL قد تختفي لفترة من الزمن بعد العلاج الأولي ، يعتبر المرض غير قابل للشفاء وسيحتاج العديد من الأشخاص إلى علاج إضافي ، وذلك بسبب عودة الخلايا السرطانية.
Venclexta FDA Approval
Venclexta (venetoclax) هو أول دواء من نوعه يتم اعتماده - وهو مصمم للمساعدة في استعادة قدرة الخلية على التدمير الذاتي (الاستموات) عن طريق حجب بروتين BCL-2 بشكل انتقائي.
كما لوحظ أعلاه ، CLL هو مرض عضال وينتشر المرض ، مع ما يصل إلى 30 إلى 50 في المئة من الأشخاص الذين تقدموا CLL لديهم الحذف 17p ، وهو علامة وراثية مرتبطة بمرض يصعب علاجه.
تعني موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) أن Venclexta موصى به لعلاج المرضى الذين يعانون من CLL مع حذف 17p ، كما يتم الكشف عن ذلك بواسطة اختبار معتمد من FDA ، والذين تلقوا علاجًا واحدًا مسبقًا على الأقل. اعتمدت الموافقة على نتائج دراسة سريرية تسمى M13-982 أظهرت معدل استجابة إجمالي بنسبة 80٪ مع Venclexta.
أهمية للمرضى الذين يعانون من CLL
وقالت ساندرا هورنينغ ، مديرة الشؤون الطبية ورئيسة قسم تطوير المنتجات العالمية: "إن ما يصل إلى نصف الأشخاص الذين تتطور مستوياتهم لدى CLL يحذفون 17p ، وهي علامة وراثية تجعل المرض أمراً صعباً". "Venclexta هو أول دواء معتمد يهدف إلى إطلاق عملية طبيعية تساعد الخلايا على تدمير نفسها ، وهي طريقة جديدة لمساعدة الأشخاص الذين عولجوا سابقاً ولديهم هذا النوع من المرض المعرض للخطر الشديد".
أعطيت Fenclexta تسمية العلاج الاختراق من قبل FDA لعلاج الأشخاص الذين عولجوا سابقا (انتكس أو حراري) CLL مع حذف 17p. تم تصميم "علاج الاختراق" لتسريع تطوير ومراجعة الأدوية المعدة لعلاج الأمراض الخطيرة أو التي تهدد الحياة وللمساعدة في ضمان وصول الأشخاص إليها من خلال موافقة إدارة الأغذية والأدوية (FDA) في أقرب وقت ممكن. تم منح طلب الأدوية الجديد لـ Venclexta مراجعة للأولويات ، وهي تسمية للأدوية التي قررت إدارة الأغذية والأدوية FDA أن لديها القدرة على تقديم تحسينات كبيرة في علاج المرض أو الوقاية منه أو تشخيصه.
صورة الأمان
تشمل الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة مع Venclexta الالتهاب الرئوي وانخفاض عدد خلايا الدم البيضاء مع الحمى والحمى والاستجابة المناعية غير الطبيعية التي تؤدي إلى انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء وانخفاض عدد خلايا الدم الحمراء ومتلازمة تحلل الورم (TLS). الآثار الجانبية الأكثر شيوعا من Venclexta تشمل انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ، والإسهال ، والغثيان ، وانخفاض عدد خلايا الدم الحمراء ، وعدوى الجهاز التنفسي العلوي ، وانخفاض عدد الصفائح الدموية والتعب. وأظهر تحليل سلامة المجمعة من 240 مريضا مع CLL تعامل سابقا من ثلاث تجارب سريرية آثار جانبية خطيرة تم الإبلاغ عنها في 43.8 في المئة من المرضى. يتم تصنيف الآثار الجانبية على أساس شدتها ، مع زيادة شدتها هي من 1 إلى 4. وكانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا في الصف 3 أو 4 هي انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ، وانخفاض عدد خلايا الدم الحمراء وانخفاض عدد الصفائح الدموية.
وفقًا لـ Pheobe Starr في عدد فبراير 2016 من "الفوائد الصحية الأمريكية والعقاقير" ، يتمتع venetoclax بمثل هذا النشاط المضاد للورم القوي الذي ظهر فيه متلازمة تحلل الورم كمصدر قلق كبير في الدراسات الأولية ، ولكن هذا أدى إلى AbbVie (أحد رعاة الدراسة) و المحققين لضبط جدول الجرعات من venetoclax ، والشروع في العلاج في 20 ملغ يوميا وزيادة الجرعة ببطء أكثر من 4 أسابيع لجرعة مستهدفة من 400 ملغ يوميا. كان معدل TLS مع الجدول الزمني للجرعات الجديدة 6 في المئة في التجربة المحورية ، مع عدم وجود TLS السريرية.
يسمح برنامج الإعتماد المعزز الخاص بـ FDA بموافقة مشروطة على دواء يملأ حاجة طبية لم تتم تلبيتها لحالة خطيرة بناءً على دليل مبكر يشير إلى فائدة سريرية. يتم اعتماد هذا المؤشر بموجب موافقة سريعة على أساس معدل الاستجابة الكلي. قد تتوقف الموافقة المستمرة على هذا البيان على التحقق ووصف الفائدة السريرية في التجارب التأكيدية.
Venclexta و BCL-2
إن Venclexta عبارة عن جزيء صغير مصمم لربط بروتين BCL-2 وتثبيطه بشكل انتقائي ، والذي يلعب دورًا مهمًا في عملية تسمى الاستموات ، أو موت الخلية المبرمج - أساسا الاستموات هو تسلسل خلوي ذاتي التدمير. Bcl-2 هو بروتين مضاد لأفكارك. عن طريق تثبيط Bcl-2 ، Venetoclax ، له تأثير مؤيد لأفكارك على الخلايا السرطانية - إنه يسبب موت الخلية المبرمج.
حصلت BCL-2 على اسمها من البحوث التي أجريت منذ سنوات على الليمفوما البائية الخلية . الخلايا اللمفاوية ب ، أو الخلايا B ، هي نوع من الدم الأبيض. علم العلماء أن التغييرات في الكروموسومات في خلايا B تسببت في تنشيط جين Bcl-2 ، مما يسمح للخلايا بالبقاء والنمو مثل السرطان. ومنذ ذلك الوقت ، تم اكتشاف تورط BCL-2 أيضًا في عدد من أنواع السرطان الأخرى. بالإضافة إلى CLL ، تشارك BCL-2 في سرطان الجلد وسرطان الثدي والبروستات والرئة.
كما لوحظ أعلاه ، كما تم ربط BCL-2 الخلايا السرطانية التي تقاوم العلاج. وقد تم ربط CLL التي تنتج كميات كبيرة من البروتين BCL-2 بمقاومة بعض الأدوية. ويعتقد أن حجب BCL-2 قد يعيد نظام الإشارات الذي يخبر الخلايا ، بما في ذلك الخلايا السرطانية ، إلى التدمير الذاتي.
يتم تطوير Venclexta بواسطة AbbVie و Genentech ، وهي عضو في مجموعة Roche. تلتزم الشركات معًا بإجراء أبحاث مع Venclexta ، والتي يجري تقييمها حاليًا في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج حالات الانتكاس المعدني المعطلة المقاومة للحرارة والتي لم يتم علاجها من قبل ، بالإضافة إلى دراسات في العديد من أنواع السرطان الأخرى.
العلاجات الناشئة ل CLL
ويجري أيضا دراسة Venclexta بالاشتراك مع أدوية أخرى تستخدم لمكافحة CLL. Venclexta هو أول الطب المعتمد المصمم لاستعادة الاستموات عن طريق حجب بروتين BCL-2 بشكل انتقائي - وهو الدواء الجديد العاشر لشركة Genentech الذي تمت الموافقة عليه في السنوات السبع الماضية.
حتى الآن ، تمت الموافقة على 3 أدوية جديدة أخرى من قبل إدارة الأغذية والعقاقير لعلاج المرضى الذين يعانون من CLL ، بما في ذلك مثبط بروتين كيناز ibrutinib (Imbruvica) ، مثبط PI3K idelalisib (Zydelig) ، و obinutuzumab anti-CD20 (Gazyva) .
نظرًا لأن Venetoclax تمتلك آلية مختلفة ، فمن المحتمل أن تكون مفيدة جدًا مع أدوية CLL الأخرى التي لديها آلية تكميلية للعمل.
مصادر:
جمعية السرطان الأمريكية. ما هي اللوكيميا الليمفاوية المزمنة؟
AbbVie Inc. Venclexta وصف المعلومات.
Genentech، Inc. Genentech تعلن عن منح FDA Venclexta ™ (Venetoclax) اعتمادًا سريعًا للأشخاص الذين يعانون من نوع سرطان الدم الليمفاوي المزمن.
> المبادئ التوجيهية الممارسة السريرية NCCN في علم الأورام. الإصدار 1.2016.
> Roberts AW، Davids MS، Pagel JM، et al. استهداف BCL2 مع Venetoclax في اللوكيميا الليمفاوية المزمنة. إن إنجل جا ميد . 2016، 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax يظهر نشاط قوي في CLL. فوائد الصحة والعقاقير الأمريكية. 2016 ؛ 9 (Spec Specue): 21.