أصبحت خمس علاجات جديدة لتوسيع الحياة ، مثل بروفينجي ، وزيتيجا ، و إكستاندي ، و إكسوفيجو ، و جيفتانا ، متاحة لعلاج سرطان البروستاتا في السنوات الخمس الأخيرة. لحسن الحظ ، تبقى العلاجات القديمة مثل الإشعاع ، Lupron ، و Taxotere فعالة أيضًا. بشكل عام ، يتطور سرطان البروستات ببطء شديد ، مما يعني أنه يمكن تأجيل الوفيات لفترة طويلة جدًا من الزمن.
على الرغم من كل هذه الجوانب المأمولة ، يخضع 28000 رجل لسرطان البروستاتا كل عام. في معظم الحالات ، تحدث الوفيات لأن السرطان يصبح في النهاية مقاومًا لجميع المعالجات القياسية المذكورة أعلاه. إذا حدث هذا ، فإن الخطوة المنطقية التالية هي النظر في العلاجات خارج التسمية مثل الأدوية التي وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير لأنواع أخرى من السرطان ، على سبيل المثال سرطان الكلى أو سرطان الرئة ، على سبيل المثال. المشكلة هي الاختيار بين العديد من الخيارات. إذا كنت ستأخذ لقطة في الظلام ، أي بندقية يجب أن تختار؟
وكلاء خارج التسمية: قصة المريض
يمكن أن يكون السعي وراء وكيل فعال خارج التسمية دفع تعويضات كبيرة إذا كنت محظوظا. من وجهة نظر إدارة الغذاء والدواء ، يمكن استخدام دواء معتمد لاستخدام غير معتمد عندما يشعر مقدم الرعاية الصحية أنه مناسب طبيا لمريضه ، سواء كان ذلك بسبب عدم وجود عقار معتمد لعلاج الشرط المعطى أو لأن المريض قد جرب كل الأدوية المعتمدة العلاجات دون رؤية النتائج.
دعني أروي قصة بيل. تم تشخيصه لأول مرة في أواخر عام 2010 مع PSA من 4.2 ودرجة غليسون من 3 + 4 وكان يعالج بجراحة لإزالة البروستاتا. أول علامة على وجود المزيد من المشاكل كان أن تقريره عن الأمراض أظهر السرطان خارج حافة البروستاتا. كما تم رفع درجة غليسون إلى 4 + 5 = 9 ، ولم تنخفض PSA إلى الصفر بعد إزالة البروستات.
في مارس / آذار 2011 ، خضع للإشعاع الموجه إلى منطقة الجسم الذي اعتادت البروستاتا استخدامه ، ولكن بقيت PSA منخفضة لفترة قصيرة من الزمن. ثم بدأ Lupron ، ولكن أصبح ورمته مقاومة في غضون عام. خلال السنوات الثلاث التالية ، تم علاجه بالأدوية المذكورة أعلاه ، بروفينيج ، زيتيجا ، إكستاندي ، وتاكسوتير. بحلول صيف 2014 ، انتشر مرض السرطان على نطاق واسع في جميع أنحاء نخاع العظام. بدأ العلاج باستخدام Xofigo في فبراير 2014. ولسوء الحظ ، طور فشل نخاع عظمي متطور ، وهو تطور شائع في الرجال المصابين بسرطان البروستات غير المتحكم فيه. كان إنتاجه من خلايا الدم الحمراء معرقًا جدًا لدرجة أنه لا يمكن أن يبقى على قيد الحياة إلا مع عمليات نقل الدم الشهرية. عندما تم إيقاف Xofigo في أغسطس 2014 ، ارتفع PSA إلى أكثر من 120. كانت فرصة Bill للعيش لمدة ستة أشهر أقل من واحد من كل 10.
حتى الآن ، كان طبيب آخر يدير حالته. مباشرة قبل أن يبدّل الإشراف على رعايته الطبية إلى مكتبي ، بدأ طبيبه السابق بيل على دواء خارج عن التسمية يسمى Mekinist. Mekinist هو حبوب منع الحمل التي وافقت عليها ادارة الاغذية والعقاقير للميلانوما النقيلي. وبما أن استخدام سرطان البروستات (الاستخدام خارج التسمية) لا يشمله التأمين ، اشترى بيل حبوب منع الحمل بنفسه بتكلفة 10000 دولار في الشهر.
ومع ذلك ، فقد دفعت استثماراته. وبحلول كانون الأول / ديسمبر 2014 ، هبطت PSA إلى 18.96 ، وبدأ نخاع العظم عمله مرة أخرى ، ولم يعد بحاجة إلى المزيد من عمليات نقل الدم.
تحسن صحة بيل كثيرا لدرجة أنه عاد إلى وظيفته بدوام كامل ، حتى أنه قام برحلات متكررة مع عائلته إلى أوروبا وأماكن مختلفة في الولايات المتحدة خلال العامين المقبلين. كان Mekinist جيد التحمل دون أي آثار جانبية ملحوظة. لسوء الحظ ، أصبح سرطان البروستاتا في النهاية مقاومًا لـ Mekinist وبدأ السرطان في التقدم. لم تنجح جهودنا المكثفة لإيجاد رصاصة سحرية أخرى خارجة عن العلامة واستسلم للمرض في أوائل عام 2016.
كان بيل ماكييني اختيارًا مدهشًا. وبعد أن أظهر استجابة كبيرة من السرطان ، تمكن من إقناع شركته للتأمين بتغطية التكلفة. إن تحقيق مغفرة للسرطان في هذه المرحلة المتأخرة من المرض أمر رائع حقا ، وهو دليل على المنتجات الرائدة التي يتم تطويرها في صناعة المستحضرات الصيدلانية. وبالنظر إلى أنه يجري تطوير العديد من الوكلاء الجدد ، فإن احتمالات الحصول على حظ جيد ، مثل حالة بيل ، التي ينبغي تكرارها آخذة في التحسن.
الاختبار الجيني: وسيلة للاختيار الذكي
المشكلة الآن هي أن هناك عددًا كبيرًا من العوامل الجديدة التي تمت الموافقة عليها في جميع أنواع السرطان المختلفة. كيف تعرف أي وكيل تختار؟ لقد حاولنا إعطاء Mekinist إلى عدد قليل من المرضى الآخرين ، ولكن من دون أي فائدة واضحة لمكافحة السرطان. هذا ليس من المستغرب بالنظر إلى أن سرطان البروستاتا ليس مرض واحد. لقد لاحظنا منذ فترة طويلة تباينًا كبيرًا في كيفية استجابة المرضى للعوامل المختلفة. ومع ذلك ، هناك مجال آخر للتقدم التكنولوجي السريع الذي قد يساعدنا على فرز المرضى لعلاجات محددة. قد يؤدي ظهور الاختبارات الجينية لخلايا الورم إلى وضع نهاية لعصر اختيار العلاجات عشوائياً.
الفكرة هي اختيار العلاج من خلال تحديد المظهر الوراثي للخلايا السرطانية عن طريق التسلسل الجيني. النمو الخلوي غير المتحكم فيه ، "السرطان" ، ينتج من الجينات التي تسيء التصرف. يمكن الحصول على تأمين جينات متحورة محددة مرتبطة بالنمو الخلوي في وضع "التشغيل". يمكن تحديد هذه الطفرات عن طريق التسلسل الجيني. تم التعرف على أكثر من 50 جينة أن خلل في سرطان البروستاتا. ويبين التحليل الجيني لأنسجة الورم أنه في الخلية السرطانية المتوسطة يوجد حوالي أربعة جينات متحورة. ومع ذلك ، يمكن أن يتراوح عدد الجينات السيئة المكتشفة من عدد قليل من الجينات إلى أكثر من 10.
ومما يثير الإثارة في هذا النوع من أصوات الاختيار "الذكية" ، أنه لا يزال هناك عدد من التحديات التي يجب التغلب عليها. يمكن أن يحدد التسلسل الجيني على الدوام الجينات المعطلة بالاسم ، ولكن ليس دائمًا وظيفة الجين الفعلية. عندما نعرف الوظيفة ، لا يكون لدينا في كثير من الأحيان دواء محدد لمواجهة المشكلة التي يخلقها الجين. حتى عندما يكون هناك دواء فعال لعلاج جينة معيّنة معيّنة في نوع آخر من السرطان ، لا يوجد ضمان بأنّ إدارته ستكون فعّالة أيضًا في سرطان البروستاتا. على سبيل المثال ، يعتقد أن Mekinist فعالة في التصدي لسوء سلوك الجين المسمى GNAS في المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني. ومع ذلك ، اعتبارا من الآن ، ليس لدينا بيانات تظهر أن Mekinist سوف تكون فعالة لمرضى سرطان البروستاتا مع GNAS .
طرق الاختبار الجيني
حاولنا في الواقع الحصول على خلايا سرطانية لإجراء الاختبارات الجينية في بيل عن طريق أخذ عينة من العظم. لسوء الحظ ، كانت الخزعة غير ناجحة لأنه لم يتم الحصول على خلايا ورم قابلة للحياة. تجربتنا مع الخزعة للحصول على الخلايا السرطانية من العظم للاختبارات الجينية في مرضى سرطان البروستات لم تنجح إلا في حوالي نصف المرضى الذين حاولنا إجراء خزعة لهم. حتى وقت قريب ، كانت خزعة العظام هي الطريقة الوحيدة للوصول إلى المادة الوراثية في خلايا الورم. ومع ذلك ، فإن خزعة العظام مرهقة وغير مريحة تتطلب إبرة كبيرة التجويف. لحسن الحظ ، تواصل التكنولوجيا التقدم بخطى متسارعة. وأحدث اختراق هو اكتشاف أن الحمض النووي للورم الذي ينبعث في الدم من الخلايا السرطانية المحتضرة يمكن اكتشافه واختباره عن طريق فحص الدم.
اختبار الحمض النووي للدم هو أسهل بكثير من إجراء خزعة العظام. إلى جانب عامل الراحة ، الحمض النووي في الدم هو مركب من الحمض النووي الصادر من جميع الأورام في جميع أنحاء الجسم. غالباً ما لا تحكي المادة الوراثية المشتقة من خزعة من ورم واحد القصة كلها لأن السرطان غير مستقر جينيا لدرجة أن مختلف مواقع السرطان من نفس المريض قد تكون مختلفة وراثياً.
فحص الدم لل DNA الورم متاح الآن تجاريا. وتسمى الشركة التي تجري الاختبار صحة الحرس. يسمونه فحص دمائهم أن اختبارات لجينات السرطان Guardant360. اختبارات الفحص ل 70 من الطفرات الأكثر شيوعا ينظر في السرطان. وقد أجريت دراسات لاختبار ما إذا كانت الجينات غير الطبيعية المكتشفة في الدم تتطابق مع الجينات غير الطبيعية التي تم اكتشافها بواسطة خزعة الورم التقليدية في نفس المريض. يبدو أن فحص الدم يؤدي بشكل جيد للغاية.
بعد اكتشاف جين غير طبيعي
لذلك دعونا نعود إلى موضوعنا الرئيسي المتمثل في استخدام المعلومات المشتقة وراثيًا لاختيار علاجات السرطان خارج نطاق التسمية لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا الذين استنفدوا خيارات العلاج التي وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير. عندما يتم الكشف عن جين غير طبيعي ، هناك أربعة نتائج محتملة:
- لا يوجد علاج معروف يرتبط بهذا الجين السرطاني غير الطبيعي.
- هناك علاج معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير لعلاج سرطان البروستاتا لهذا الجين
- هناك علاج معتمد من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) متوفر لعلاج نوع آخر من السرطان (الرئة ، الكُلية ، الورم الميلانيني ، الخ) التي قد يكون لها نشاط مضاد للسرطان في سرطان البروستات مع هذه الحالة الشاذة الجينية المحددة.
- هناك عوامل جديدة يجري تقييمها لهذا الشذوذ الجيني المحدد في التجارب السريرية إما في سرطان البروستاتا أو أي نوع آخر من السرطان. قد يكون من المرجح أكثر أن يستجيب المرضى الذين لديهم هذا النوع من الطفرات لهذا العامل المعيَّن في ضوء أسلوب العمل المعروف للوكيل.
وبالرجوع إلى ما سبق من الناحية العملية ، فإن النتائج الأولى والثانية لن تكون مفيدة للمرضى. على وجه التحديد ، فيما يتعلق بالنتيجة الثانية ، فإن معظم المرضى الذين يخضعون لاختبار جيني لسرطان البروستات قد استنفدوا بالفعل خيارات العلاج المعتمدة من قبل FDA المتعلقة بسرطان البروستاتا. النتيجتان الثالثة والرابعة هما النقطتان اللتان قد تشيران إلى نوع من العلاج الذي كان من الممكن أن يُفقد في خلاف ذلك لخلفية العديد من خيارات التسمية التي يجب أخذها في الاعتبار.
من المؤسف أنه لا يمكن الحصول على ملف الجينات الخاص ببيل على الرغم من الجهود التي نبذلها. كان تأثير Mekinist على طول حياته ونوعية الحياة هائلة حقا. في هذه المرحلة ، لا نعرف ما إذا كان رده الممتاز قد حدث بسبب وجود خلل في عمل GNAS أو جين آخر أو مجموعة محددة من الجينات. ومع ذلك ، الآن مع سهولة الوصول إلى المعلومات الجينية من خلال اختبارات الدم مع Guardant360 ، سنكون قادرين على معرفة العلاجات التي من المرجح أن تحفز استجابة السرطان على أساس الملف الوراثي المحدد لكل مريض.