جسمك لديه أنواع مختلفة من خلايا الدم البيضاء. نوع واحد ، اللمفاوية ، يأتي في نوعين رئيسيين: الخلية B والخلية T. هنا ، في سياق علاج السرطان ، نحن مهتمون بشكل أساسي بالنوع الثاني ، الخلية التائية.
لذا ، ما هو مستقبل الخلايا المستضدية الخيميائية (CAR) T-cell therapy؟ باختصار ، إنه العلاج المتطور الذي يبرمج الخلايا التائية الخاصة بك جينيا ليكون أفضل في التعرف على السرطان ومهاجمته.
وهو واحد من أنواع متعددة من العلاجات المناعية التي يتم استكشافها. إذا كنت مهتمًا بالتكنولوجيا الحيوية التي تكمن وراء هذا النوع من العلاج ، فهناك شرح أكثر تفصيلاً عن كيفية عمل العلاج الكيميائي لـ T-CAR لتقديم ذلك المنظور.
هنا ، ينصب التركيز على هذه "العلاجات الحية" وغيرها من العلاجات المماثلة التي تعمل من خلال الخلايا التائية - "جسد نظام المناعة" في جسمك - لمحاربة السرطان من خلال التعرف على الخلايا الورمية ومهاجمتها. تمت الموافقة بالفعل على بعض علاجات السرطان التي تستخدم الخلايا التائية في جسمك ، ومن المتوقع أن يتبعها البعض الآخر قريبًا جدًا.
تمهيد الطريق مع العلاجات المناعية
لا يعد إصلاح نظام المناعة في الجسم لمحاولة مكافحة السرطان جديدًا تمامًا. في الواقع ، هناك أمثلة لمثل هذه العلاجات (التي تركز على استجابة الخلايا التائية) التي حصلت بالفعل على موافقة إدارة الأغذية والعقاقير: sipuleucel-T ، و ipilimumab ، و blinatumomab ، على سبيل المثال.
علاج او معاملة | نوع السرطان | عمل نظام المناعة |
Sipuleucel-T (بروفنجي) | حالات معينة من سرطان البروستاتا المتقدم |
|
Ipilimumab (Yervoy) | حالات معينة من سرطان الجلد الخبيث سرطان الجلد |
|
بليناتوموماب (Blincyto) | انقلاب الخلايا البائية المنعكسة أو المقاومة للحرارة (ALL) في البالغين والأطفال |
|
واحد منهم ، sipuleucel-T ، يبدو إلى حد كبير مثل العلاج بالخلايا T T من حيث أنه يستخدم الخلايا المناعية التي يتم جمعها لأول مرة من مجرى الدم بشكل فردي ثم معالجتها في المختبر. يتم تنشيطها وجعلها أكثر استجابة للخلايا الورمية ، ثم غرست مرة أخرى في مجرى الدم مثل العلاج.
يعتبر Sipuleucel-T "لقاح ذاتي" ، أو "علاج خلوي ذاتي ذاتي" ، ولكن ليس علاجًا بالخلية T CAR حيث يتم تدريب الخلايا المناعية على الاستجابة ، بدلاً من التلاعب بها وراثياً للاستجابة للخلايا الورمية .
تعمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية مثل ipilimumab (أعلاه) مع الآليات المختلفة لنظام "الجهاز المناعي" الخاص بك "تطبيق المكابح" أو "ضرب دواسة الغاز" على جهاز المناعة في الجسم ، لمحاولة تعزيز دفاعاتك المناعية ضد السرطان. Ipilimumab هو مثال واحد فقط من دواء يعمل بهذه الطريقة. مثال آخر على مثبطات نقاط التفتيش المناعية هو pembrolizumab (Keytruda) ، الذي يستهدف "مفتاح التشغيل الفوري" للخلايا T ، يسمى PD-1.
CAR-T Cell Treats: True "Living Drugs"
ومع ذلك ، من الواضح أن العلاجات الخلوية لـ CAR-T هي كيانها المميز. تؤخذ الخلايا التائية من جسمك ، مبرمجة وراثيا من أجل التعرف على الخلايا الورمية وتقليلها بشكل أفضل ، ثم إعادة إدخالها كعلاج حي. يمكن هندسة الخلايا وتنميتها في غضون 21 يومًا ، ثم يتم إدخالها مرة أخرى في مجرى الدم.
لا يعد العلاج بالخلايا T من الخلايا العلاجية نوع العلاج الذي يمكن استخدامه قبل تجربة العلاجات الأخرى - على الأقل ، وليس حاليًا. وتنشأ هذه المعالجات الجديدة بشكل عام من حقيقة مؤسفة أنه بالنسبة لمرضى المرحلة المتأخرة ، فإن العلاجات التقليدية للسرطان ، بما في ذلك الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي ، تقدم في كثير من الأحيان فعالية محدودة.
لذا ، حتى الآن ، لم تكن معالجات خلايا CAR-T متاحة إلا للمرضى الذين التحقوا بتجارب سريرية ، لأن العلاجات تعتبر تحقيقية في الولايات المتحدة ، ولكن هذا قد يتغير قريبًا. يمكن أن تصبح علاجات الخلية CAR-T معتمدة من إدارة الأغذية والأدوية (FDA) ومتوفرة خارج التجارب السريرية في الفترة ما بين 2017-2018.
فيما يلي قائمة موجزة لبعض المرشحين الرئيسيين الذين يتم تطويرهم سريريا.
CTL019 (tisagenlecleucel) بواسطة Novartis
CTL019 هو مستضد مستضد كيميائي (T) مستجيب لمستقبلات CD19 (CAR).
دعونا نبدأ بتفكيك الجملة السابقة: CD19 عبارة عن جزيء على خلايا مناعية معينة تسمى خلايا B ، وهذه الخلايا يمكن أن تكون مصدرًا لأنواع معينة من سرطان الدم واللمفوما .
جلبت جرعة واحدة من CTL019 قدوم فترات طويلة وربما علاجات (لا نعرف حتى الآن) لعشرات من المرضى في الدراسات التي كانت تنفد من خيارات العلاج.
فيما يلي مجموعة من الأمراض التي يتم حاليًا اعتبارها CTL019:
- تلقت CTL019 تعيين FDA لعلاج الاختلاج من أجل علاج المرضى البالغين الذين يعانون من ورم الغدد الليمفاوية B-cell منتشر / حراري واسع الانتشار (DLBCL). (تصنف عادة الأورام اللمفاوية إلى مجموعتين أساسيتين: هودجكين وغير هودجكين. النوع الأكثر شيوعًا من ليمفوما اللاهودجكين هو DLBCL).
- CTL019 هو أيضا من أجل الموافقة على علاج المرضى انتكسيد أو الحرارية الأطفال والبالغين الشباب مع سرطان الدم الليمفاوي الحاد B- خلية (ALL).
حصلت CTL019 على موافقة بالإجماع (10-0) من اللجنة الاستشارية للأدوية في شركة FDA ، ما يعني أن الأمور تبدو واعدة لموافقتها النهائية. وتهدف نوفارتيس إلى الموافقة على CTL019 لعلاج جميع الخلايا B المنحلة أو المقاومة للحرارة في المرضى البالغين والأطفال الصغار. اللوكيميا هو سرطان الأطفال رقم واحد ، وكلها هي الشكل الأكثر شيوعًا ، وهي مسؤولة عن حوالي 25٪ من حالات سرطان الأطفال. هناك أنواع مختلفة من ALL ، بما في ذلك B-cell ALL و T-cell ALL ، والأنواع الفرعية داخل قد تحمل prognoses الخاصة بهم.
يخضع CTL019 حاليًا إلى مراجعة أولوية ، ومن شأن الموافقة في الوقت المناسب أن تجعله أول خلية علاج CAR-T متاحة. لن يتوفر العلاج بالخلايا T CAR إلا لعدد صغير من الأطفال والشباب البالغين الذين لا يستجيب سرطانهم للعناية القياسية. عادة ما يكون لدى هؤلاء المرضى تشخيص سيء ، ولكن في التجربة المحورية التي خضعت للعلاج في ما يقرب من اثني عشر دولة ، ذهب 83٪ من المرضى إلى الهدوء. بعد مرور عام ، بقي ثلثا ذلك.
لأن العلاج لا يدمر خلايا B-leukemic فحسب ، ولكن أيضا للصحة ، ومكافحة الجرثومية ، يحتاج المرضى للعلاج لحمايتهم من العدوى. يحصلون على دفعات من الجلوبيولين المناعي كل بضعة أشهر كإجراء وقائي.
أحد الأعراض الجانبية الأكثر شيوعًا يسمى متلازمة إطلاق السيتوكين ، والتي تسبب حمى مرتفعة وأعراض تشبه أعراض الأنفلونزا ، والتي يمكن أن تكون خطيرة في بعض الحالات بحيث ينتهي بها المريض في العناية المركزة. القلق الرئيسي الآخر هو السمية العصبية ، والتي يمكن أن تؤدي إلى ارتباك مؤقت أو تورم دماغي قاتل.
في محاولة لضمان سلامة المرضى ، لا تخطط نوفارتيس لطرح منتج نموذجي ، مع دفع العقار على أوسع نطاق ممكن وبقوة قدر الإمكان. وستقوم الشركة بدلاً من ذلك بتعيين 30 إلى 35 مركزًا طبيًا لإدارة العلاج. شارك العديد منهم في التجربة السريرية ، وحصلوا جميعًا على تدريب مكثف.
Axicabtagene Ciloleucel by Kite Pharma
مقرها في سانتا مونيكا ، كاليفورنيا ، شركة Kite Pharma هي شركة تركز على العلاجات الخلوية المُستَبدَلة للخلايا و T-cell. تقوم طائرة Kite بتطوير العلاج بالخلايا T T الذي يدعى axicabtagene ciloleucel ، والذي يخضع حاليًا للمراجعة ذات الأولوية في الولايات المتحدة لعلاج المرضى الذين يعانون من ليمفوما اللاهودجكين العدواني (NHL). المرضى الذين يعانون من NHL عدوانية مقاومة للعلاج والتشخيص المرضي مع فرصة 50 ٪ فقط من البقاء على قيد الحياة لمدة ستة أشهر. هذا يؤكد على الحاجة الطبية العاجلة لهؤلاء المرضى.
وكما هو الحال في CTL019 ، فإن cicoleucel من axicabtagene يستهدف أيضًا المستضد CD19 ، وهو بروتين يتم التعبير عنه على سطح الخلية من الأورام اللمفاوية B-cell و leukemias. تم تصميم خلايا T في المريض للتعبير عن مستقبل المستضد الخيميائي (CAR) لاستهداف CD19 المستضد.
في عملية تطوير العقاقير والموافقة عليها ، يكون لـ axicabtagene ciloleucel صورة مماثلة لتلك الموجودة في CTL019 ، حيث أن التركيز على الأورام الخبيثة التي لها أصل B-cell ، ولكن الخلية B ALL لا يبدو أنها جزء من تطورها السريري. في هذا الوقت.
هنا هو هدم الأمراض التي يجري النظر حاليا في cicoleucel axicabtagene:
- تم منح دواء Axicabtagene ciloleucel حالة الاختراق لورم الغدد اللمفاوية البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) ، ورم الغدد اللمفاوية الجريبية المحولة (TFL) ، ورم الغدد اللمفاوية البائية للخلايا B (PMBCL) من قبل الإدارة الأمريكية FDA والأدوية ذات الأولوية (PRIME). DLBCL في الاتحاد الأوروبي.
يتم اعتماد القبول كعلاج الاختراق من قبل إدارة الأغذية والعقاقير ببيانات من تجربة المرحلة الأولى ZUMA-1 التي حققت نقطة النهاية الأولية لمعدل الاستجابة الموضوعية (ORR) المسجلة بعد ضخ واحد من cicoleucel axicabtagene مع 82 في المئة (P <0.0001). في المتوسط من 8.7 أشهر ، كان 44 في المئة من المرضى لديهم استجابة مستمرة ، والتي شملت 39 في المئة من المرضى في الاستجابة الكاملة (CR).
وتشمل الأحداث السلبية الشائعة استنفاد الخلايا السليمة التي تحارب العدوى وتساعد الدم على التجلط. وكما هو الحال مع CTL019 ، فإن أحد أكثر الآثار الجانبية شيوعًا يسمى متلازمة إطلاق السيتوكين ، والتي تسبب ارتفاع درجة الحرارة وأعراض تشبه أعراض الأنفلونزا ، والتي قد تكون خطيرة في بعض الحالات بحيث ينتهي بها المريض في العناية المركزة. اعتلال الدماغ يمكن أن يؤدي إلى ارتباك مؤقت أو تورم دماغي قاتل. كانت هناك ثلاث وفيات طوال فترة تجربة التسجيل ليس بسبب تطور المرض ، والتي اعتبرت اثنين من الأحداث ، المرتبطة ciloleucel axicabtagene. مرة أخرى ، من المتوقع أن تتطور مع التطور السريري لهذه الأدوية بحذر.
GoCAR-T ، مرشح للأورام الصلبة من قبل Bellicum Pharmaceuticals
تمتلك شركة Bellicum Pharmaceuticals، Inc. ، ومقرها مدينة هيوستن بولاية تكساس ، مرشحين للمخدرات يشتملون على BPX-601 (مرشح GoCAR-T ، للأورام الصلبة ، والمصممة مع مفتاح تنشيط iMC الخاص من أجل تحسين الفعالية ، المرحلة الأولى) ، و BPX-701 (عالية -الملازم مرشح TCR ، للأورام الصلبة ، مصممة مع مفتاح الأمان CaspaCIDe ، المرحلة الأولى).
إذن ما معنى كل هذا؟ وبشكل أساسي ، تعمل هذه المجموعة على تحسين تقنية خلية CAR T بحيث توفر للطبيب مزيدًا من التحكم في استجابة الخلية T. تم تصميم خلايا GoCAR-T بحيث لا يتم تنشيطها بالكامل إلا عند تعريضها للخلايا السرطانية وعامل يدعى rimiducid. لذلك ، من الناحية المثالية ، سيكون الطبيب قادراً على التحكم في درجة تفعيل خلايا CAR-T عن طريق ضبط جدول إدارة rimiducid ، ولكن قتل الخلية سيظل يحدث بطريقة تعتمد على الورم.
المرشحين الآخرين
Juno هي شركة تركز الآن على JCAR017 ، وهو منتج خلية CAR-T يستهدف CD19. تسعى Juno للحصول على JCAR017 في السوق في وقت مبكر من عام 2018 لـ NHL. تشاركت الشركة مع Celgene في هذه الجهود.
يحتوي ZIOPHARM Oncology على منتج خاص بـ CD19 ويعمل على علاج الخلايا T T من الخلايا الجذعية السرطانية C3 لعلاج سرطان الدم النخاعي الحاد المعكوس (AML). NantKwest هي شركة للعلاج المناعي تركز على استخدام الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) لعلاج السرطان والأمراض المعدية والأمراض الالتهابية.
تم تصميم النظام الأساسي القائم على الخلايا NK للشركة للحث على موت الخلايا ضد السرطان أو الخلايا المصابة من خلال ثلاثة أنماط مختلفة للعمل - القتل المباشر باستخدام خلايا NK المنشطة (aNK) ؛ قتل بوساطة الجسم المضاد باستخدام haNKs ، والقتل المنشط المستهدف باستخدام taNKs.
كلمة من
بعض النتائج المبكرة من العلاج بالخلايا CAR-T كانت مثيرة للغاية ، حيث قدمت علاجات جديدة لمجموعات من المرضى لم يكن لديهم مثل هذه الخيارات من قبل. ومع ذلك ، كانت هناك أيضًا حالات فشل ، وقليلًا من استكشاف الأخطاء وإصلاحها لجعل هذه العلاجات فعالة بقدر الإمكان بأقل قدر من السمية.
وبينما يتعلم الباحثون أكثر عن الاستجابة المناعية التي تسخر في هذه العلاجات ، والتأثير على الأورام الخبيثة المستهدفة ، يجب أن تظهر صورة أوضح للمخاطر والفوائد.
> المصادر:
> وانغ م ، يين ب ، وانغ HY ، وانغ RF. التقدم الحالي في العلاج المناعي للسرطان المستندة إلى الخلايا T-. العلاج المناعي . 2014 (6)؛ (12): 1265-1278.
> Bhoj VG، Arhontoulis D، Wertheim G، et al. استمرار وجود خلايا البلازما طويلة الأمد والحصانة الخلطية لدى الأفراد الذين يستجيبون لعلاج الخلايا الجذعية السرطانية CAR-RA الموجَّه إلى CD19. دم. 2016، 128 (3): 360-370.
> طائرة ورقية يتلقى الولايات المتحدة للأغذية والدواء مراجعة الأولوية لسيكلوكتاجين Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm؟releaseid=1028075 تم الوصول إليه في تموز 2017.
> Morris EC، Stauss HJ. تحسين العلاج الجيني مستقبلات الخلايا T للأورام الخبيثة الدموية. الدم . 2016، 127 (26): 3305-3311.
> Park JH، Geyer MB، Brentjens RJ. العلاجات التي تستهدف الخلية CAR-T المستهدفة في CD19 للأورام الخبيثة الدموية: تفسير النتائج السريرية حتى الآن. الدم . 2016، 127 (26): 3312-3320.