اكتشف العلماء الأجسام المضادة قادرة على قتل جميع سلالات فيروس نقص المناعة البشرية تقريبا

في مواجهة العقبات التي تعترض تطوير لقاح تقليدي لفيروس نقص المناعة البشرية ، وضع العلماء تركيزًا أكبر في السنوات الأخيرة على تحديد آليات المناعة الطبيعية التي قد تساعد الجسم على محاربة ، أو حتى الوقاية من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.

الدليل على هذا النهج قوي. نحن نعلم بالفعل ، على سبيل المثال ، أن هناك مجموعة فرعية من الأفراد تسمى وحدات تحكم النخبة الذين يبدو أنهم قادرون على السيطرة على فيروس نقص المناعة البشرية دون استخدام المخدرات.

في البحث عن كثب في هؤلاء الأفراد ، تمكن الباحثون من عزل عدد من العوامل المرتبطة بهذه الحماية الطبيعية.

ومن أهم هذه الأنواع نوع من البروتينات المناعية تسمى الأجسام المضادة المعادلة بشكل واسع (bNAbs) ، والتي غالبا ما تُرى في وحدات تحكم النخبة ، وعلى عكس الأجسام المضادة "النموذجية" ، تكون قادرة على تحييد مجموعة واسعة من سلالات فيروس نقص المناعة البشرية .

في نوفمبر 2016 ، أعلن علماء مع المعاهد الوطنية للصحة عن اكتشاف bNb جديد ، يدعى N6 ، تمكن من تحييد 98 في المئة من جميع سلالات فيروس نقص المناعة البشرية في الاختبارات المعملية قبل السريرية. هذا الجهاز المناعي الجديد ، المعزول من وحدة تحكم النخبة لفيروس نقص المناعة البشرية ، كان أكثر فعالية بمقدار 10 مرات في قتل فيروس نقص المناعة البشرية من أي فيروس bNAb معروف حاليًا.

فهم الأجسام المضادة المحايدة بشكل واسع

الأجسام المضادة هي بروتينات على شكل Y ينتجها الجهاز المناعي للمساعدة في مكافحة مسببات الأمراض المسببة للأمراض مثل البكتيريا أو الفيروسات.

وعلى العموم ، فإن معظمها مبرمج لمحاربة نوع واحد من مسببات الأمراض ومسبِّب واحد فقط ، وهو وضع إشكالي بالنظر إلى أن فيروس نقص المناعة البشرية يتحور بشكل مستمر ، وأنه قادر على عدم اكتشافه بمجرد أن يصبح غير قابل للتعرف على الجسم المضاد الدفاعي.

وعلى النقيض من ذلك ، فإن الـ bNAbs قادرة على تعقب فيروس نقص المناعة البشرية حتى عندما يتحول ويتحول ، مع تحديد الفيروس ليس من خلال تركيبه البنيوي ولكن من خلال مستقبلات على سطح الفيروس (تسمى مواقع ربط CD4) ، وهي أقل عرضة للتغير.

وبينما ترتبط النُظم الرابطة (bNAbs) في أغلب الأحيان بالتحكم النخبوي ، إلا أنها ، في الواقع ، ستتطور لدى جميع الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، وإن كان بمعدل أبطأ بكثير.

في العديد من وحدات تحكم النخبة ، يعتبر وجود الـ bNAbs فطريًا ، وهذا يعني أنها موجودة في وقت العدوى. في وحدات التحكم غير النخبوية ، سيظهر bNAbs بشكل عام في غضون 2-3 سنوات من العدوى الأولية ، وفي ذلك الوقت سيكون الفيروس مضمنًا في الخلايا والأنسجة التي تسمى خزانات كامنة ، حيث ستبقى مخفية إلى حد كبير عن الكشف المناعي.

ويعتقد العلماء الآن أنه إذا استطاعوا تحفيز الجهاز المناعي لإنتاج الـ bNAbs "عند الطلب" ، فقد يكونون قادرين على منع العدوى أو إبطاء مسار المرض ، بدون أو بدون مساعدة من الأدوية.

التاريخ الطبيعي للأجسام المضادة المحايدة بشكل واسع

في الوقت الذي بدأ فيه العلماء لأول مرة في تحديد الـ bNAbs مرة أخرى في أوائل التسعينات ، لم يلفت انتباه الباحثين عن اللقاحات إلا في عام 2009 فقط. ومن بين هؤلاء كان VRC01 ، وهو bNAb الذي تم عزله من رجل أمريكي من أصل أفريقي وعرض في وقت لاحق لتحييد 90 في المئة من جميع سلالات HIV-1.

يعمل VRC01 من خلال إرفاقه بموقع ربط CD4 على سطح الفيروس ، مما يمنع فيروس نقص المناعة البشرية من دخول خلية مضيفة ضعيفة.

أظهرت التجارب على الحيوانات المبكرة التي أجريت على VRC01 الوعد ، حيث تم حقن الرئيسيات بالأجسام المضادة التي تظهر السيطرة الفيروسية لمدة ستة أشهر.

على النقيض من ذلك ، كانت التجارب على البشر مخيبة للآمال إلى حد كبير. أظهرت دراسة أجريت عام 2016 من مجموعة التجارب السريرية لمكافحة الإيدز أن التسريب الوريدي لـ VRC01 ، رغم أنه يتحمل جيدًا ، لم يُسهم في الحفاظ على السيطرة الفيروسية لدى المشاركين الذين تم سحبهم من عقاقيرهم. لم تكن الحقن المتعددة قادرة على تحسين هذه النتائج.

يعتبر اكتشاف الجسم المضاد الجديد N6 مهمًا بين أولئك الذين يرون أنه خلف طبيعي لـ VRC01 ، سواء في سلالته الوراثية وفعاليته.

وهناك أدلة قوية لدعم هذه الآراء.

قبل N6 ، كان معظم المرشحين لـ bNAb واسعًا للغاية ولكن قويًا إلى حد ما (كما كان الحال مع VRC01) أو أقويًا للغاية ولكن أقل انتشارًا. تظهر N6 ، على الأقل في التجارب ما قبل السريرية ، لتكون فعالة على كلا الجبهتين ، معادلة 98٪ من 181 سلالة مختلفة من فيروس نقص المناعة البشرية (بما في ذلك 16 من 20 سلالة محصنة ضد bNAB أخرى من فئتها).

يمكن أن يُعزى الكثير من فعاليتها إلى البنية غير العادية للجسم المضاد ، والتي تسمح لها بتفادي "اختناقات الباب" للكربوهيدرات التي تمنع الـ bNAbs الأخرى من الارتباط بالفيروس.

سوف N6 فتح المدخل لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية؟

إذا تمكن N6 من تحقيق نفس النتائج في التجارب على البشر ، فسيكون أول عامل من هذا النوع يعوض عن تنوع فيروس نقص المناعة البشرية ، سواء على المستوى الفردي أو على أساس السكان.

هذا لا يعني أنها لن تصطدم بنفس العقبات التي شهدتها تجارب VRC01 الأولى ، حيث فشل التلقيح المباشر في تكرار منافع التحكم في النخبة. وبالمثل ، هناك القليل من الأدلة التي تشير إلى أننا يمكن أن تحفز الجهاز المناعي لإنتاج هذه الأجسام المضادة من تلقاء نفسها ، على الأقل بكميات كافية بما يكفي ليعتبر حماية.

واحد من أكبر التحديات التي تواجه الباحثين هو حقيقة أن استحثاث bNAb واحد قد أثبت أنه صعب للغاية. من الناحية النموذجية ، عندما يحاول العلماء تحفيز الاستجابة ، سوف يجيب الجسم برد متناقض ، رد فعل يحد من التأثير بشكل فعال. أساسا هي طريقة الجسم في "وضع المكابح" على الجهاز المناعي لضمان عدم التنشيط (كما يحدث مع أمراض المناعة الذاتية ) أو التنشيط (كما يحدث مع اضطرابات المناعة المناعية).

وما يزيد الأمور تعقيدا هو الخزانات الكامنة التي يمكن أن يبقى فيها فيروس نقص المناعة المكتسب محمي من الكشف لسنوات وحتى عقود. المشكلة هي هذا: يمكن تحييد الفيروس الأول فقط من قبل bNAbs ؛ هؤلاء المختبئين بعيدا في الخزانات الخلوية لا يمكن. فقط من خلال "ركل" فيروس نقص المناعة البشرية من يختبئ أن الناموسيات لديها فرصة للتأثير على علاج دائم ، وتعقيم. تعتبر الاستراتيجية متعددة الجوانب ، المعروفة باسم "ركلة القتل" ، اليوم من الأولويات بين فرق أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية.

مستقبل البحوث bNAb

ما إذا كان يمكن للعلماء التغلب على أي من هذه العقبات لم يتم رؤيته بعد. ما نعرفه على وجه اليقين هو أن N6 يفوق بكثير أي bnbs أخرى قيد التحقيق حاليا ، سواء في اتساع وتحييد إمكانات.

نظرًا لقدرتها ، يبدو أن N6 لها ميزة على VRC01 بقدر ما يمكن حقنها تحت الجلد ، بدلاً من IV. وعلاوة على ذلك ، فإن قدرته على تحييد جميع سلالات فيروس نقص المناعة البشرية تقريبًا تعني أنه يمكن استخدامه كوسيلة لعلاج ومنع العدوى.

في حين يحتاج المرء إلى الاقتراب من البحث مع ملاحظة الحذر ، على الورق يبدو أن كل شيء واعد إلى حد ما. ستتسع المرحلة التالية لتجارب الحيوانات الحية ، التي من المرجح أن تبدأ في وقت مبكر من عام 2017.

وفي الوقت نفسه ، من المقرر أن تبدأ تجربتان من المرحلة الثانية في عام 2017 ، باستكشاف استخدام VRC01 كشكل من أشكال الوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية (المعروف شعبياً باسم الوقاية الوقائية بفيروس نقص المناعة البشرية).

ستحدد التجارب البشرية واسعة النطاق ما إذا كان VRC01 يمكن أن يوفر فائدة وقائية بين الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية وقدمت حقنة في الوريد. الأول سيعقد في 24 موقعاً في البرازيل ، وبيرو ، والولايات المتحدة ، مع تسجيل 2700 من الرجال والمتحولين جنسياً الذين يمارسون الجنس مع الرجال . أما الثانية فستوظف 1500 امرأة في بوتسوانا وكينيا وملاوي وموزامبيق وجنوب أفريقيا وتنزانيا وزيمبابوي.

> المصادر:

> بار ، ك. هاريسون ، إل. أوفرتون ، إي. وآخرون. "ACTG 5340: تأثير VRC01 على الحركية الفيروسية بعد توقف المعالجة التحليلية." مؤتمر حول الفيروسات القهقرية والالتهابات الانتهازية (CROI) ؛ بوسطن، ماساتشوستس؛ 22-25 فبراير ، 2016 ملخص المؤتمر 32LB.

> تشون ، تي. سنيلر ، م. Seamon، C .؛ وآخرون. "تأثير تسريب الأجسام المضادة المحايدة على نطاق واسع VRC01 على انتعاش فيروس نقص المناعة البشرية البلازما." مؤتمر حول الفيروسات القهقرية والالتهابات الانتهازية (CROI) ؛ بوسطن، ماساتشوستس؛ 22-25 فبراير ، 2016 ملخص المؤتمر 311LB.

> Eroskin، A .؛ LeBlanc، A .؛ الأسبوع ، د. وآخرون. "bnaber: قاعدة بيانات للأجسام المضادة المعادلة على نطاق واسع." بحوث الحمض النووي. يناير 2014؛ 42 (إصدار قاعدة البيانات): D1133-1139.

> شبكة تجارب الوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية (HPTN). "HPTN Studies: Study List - HVTN 704 / HPTN 085 and HVTN 703 / HPTN 081." واشنطن العاصمة.

> هوانغ ، ياء ؛ كانج ، ب. إيشيدا ، إي. وآخرون. "التعرف على جسم مضاد لـ CD4-Binding Site لفيروس نقص المناعة المكتسبة الذي يتطور إلى حد بعيد حصانة. 15 نوفمبر 2016 ؛ 45 (5): 1108-1121. DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.