استراتيجيات متعددة مطلوبة لمنع واستئصال العدوى
تميز تاريخ تطوير لقاح فيروس نقص المناعة البشرية بالعديد من النكسات وخيبات الأمل ، مع كل "اختراق" ظاهري يقدم المزيد من التحديات والعقبات للتغلب عليها. في كثير من الأحيان يبدو أن خطوة واحدة إلى الأمام تتخذ الباحثين ، عقبة غير متوقعة يعيدهم مرة واحدة وحتى خطوتين.
من بعض النواحي ، إنه تقييم عادل ، بالنظر إلى أننا لم نرَ حتى الآن مرشحًا لقاحًا صالحًا.
من ناحية أخرى ، قام العلماء ، في الواقع ، بخطوات هائلة في السنوات الأخيرة ، واكتسبوا نظرة أعمق على الديناميكيات المعقدة للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية واستجابة الجسم لهذه العدوى. ومن ثم ، فإن التقلبات هي تلك التطورات التي يعتقد البعض الآن أن اللقاح قد يكون ممكناً في غضون السنوات الخمس عشرة القادمة (من بينهم الحائز على جائزة نوبل والاكتشاف المشترك لفيروس نقص المناعة البشرية فرانسواز باري - سنوسي ).
ما إذا كان مثل هذا اللقاح سيكون في المتناول وآمنًا وسهلًا في الإدارة والتوزيع على سكان في جميع أنحاء العالم أم لا. ولكن ما نعرفه بالتأكيد هو أن عدداً من العوائق الرئيسية ستحتاج إلى حل إذا ما تجاوز أي مرشح من هذا القبيل مرحلة إثبات الفكرة.
3 طرق أن فيروس نقص المناعة البشرية يثبط جهود اللقاح
من وجهة نظر أكثر أساسية ، عوقبت الجهود المبذولة لتطوير لقاح فيروس نقص المناعة البشرية من خلال التنوع الجيني للفيروس نفسه. إن دورة التكاثر الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية ليست سريعة فقط (أكثر بقليل من 24 ساعة) ولكنها عرضة للأخطاء المتكررة ، حيث تقوم بتأليف نسخ متغيرة من نفسها والتي تتحول إلى سلالات جديدة عندما ينتقل الفيروس من شخص إلى آخر.
إن تطوير لقاح منفرد قادر على استئصال أكثر من 60 سلالة مهيمنة وكذلك العديد من السلالات المترابطة - وعلى المستوى العالمي - يصبح أكثر تحديا عندما لا تستطيع اللقاحات التقليدية الحماية إلا من عدد محدود من السلالات الفيروسية.
ثانياً ، يتطلب مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية استجابة قوية من جهاز المناعة ، وهذا مرة أخرى حيث تفشل الأنظمة.
تقليديا ، تقوم خلايا الدم البيضاء المتخصصة المسماة CD4 T-cells ببدء الاستجابة من خلال إرسال الخلايا القاتلة إلى موقع العدوى. ومن المفارقات ، هذه هي الخلايا ذاتها التي يستهدفها فيروس نقص المناعة البشرية من أجل العدوى. من خلال القيام بذلك ، يعيق فيروس نقص المناعة البشرية قدرة الجسم على الدفاع عن نفسه حيث يتم استنزاف السكان CD4 بشكل منهجي ، مما يؤدي إلى انهيار الدفاعات في نهاية المطاف دعا استنفاد المناعي .
وأخيراً ، يتم القضاء على القضاء على فيروس نقص المناعة البشرية من خلال قدرة الفيروس على الاختباء من دفاعات الجسم المناعية. بعد فترة وجيزة من العدوى ، في حين أن فيروس نقص المناعة البشرية الآخر يدور بحرية في مجرى الدم ، فإن مجموعة فرعية من الفيروسات (تسمى الفيروسات ) تدمج نفسها في مخابئ خلوية خفية (تسمى الخزانات الكامنة ). بمجرد دخول هذه الخلايا ، يتم حماية فيروس نقص المناعة البشرية من الكشف. وبدلاً من إصابة الخلية المضيفة وقتلها ، ينقسم فيروس نقص المناعة البشرية الكامن إلى جانب المضيف مع وجود مواد وراثية سليمة. وهذا يعني أنه حتى إذا تم القضاء على فيروس نقص المناعة المكتسب الحر ، فإن الفيروس "الخفي" هو القدرة على التفاعل ويبدأ العدوى من جديد.
الحواجز التي تحول دون التغلب
لقد أصبح من الواضح في السنوات الأخيرة أن التغلب على هذه العقبات سيتطلب استراتيجية متعددة الجوانب وأن نهجًا واحدًا من غير المرجح أن يحقق الأهداف المطلوبة لتطوير لقاح معقم.
وبالتالي ، يتعين على المكونات الرئيسية لهذه الاستراتيجية:
- طرق لتحييد العديد من سلالات فيروس نقص المناعة البشرية الوراثية
- طرق للحث على الاستجابة المناعية المناسبة اللازمة للحماية
- طرق للحفاظ على سلامة أجهزة المناعة
- طرق واضحة وقتل الفيروسات الكامنة
يتم إحراز تقدم في العديد من هذه الاستراتيجيات المقترحة ، بمستويات متفاوتة من الفعالية والنجاح ، ويمكن تعريفها تقريبًا على النحو التالي:
تحفيز استجابة المناعة "تحييد على نطاق واسع"
بين الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، هناك مجموعة فرعية من الأفراد المعروفين باسم وحدات تحكم النخبة (EC) الذين يبدو أن لديهم مقاومة طبيعية لفيروس نقص المناعة البشرية .
في السنوات الأخيرة ، بدأ العلماء في تحديد الطفرات الوراثية المحددة التي يعتقدون أنها تضفي استجابة طبيعية وقائية. من بينها مجموعة فرعية من البروتينات الدفاعية المتخصصة المعروفة باسم الأجسام المضادة المعادلة على نطاق واسع (أو bNAbs) .
الأجسام المضادة تدافع عن الجسم ضد عامل محدد يسبب المرض (الممرض). معظمها هي الأجسام المضادة غير المحايدة على نطاق واسع ، وهذا يعني أنها تقتل فقط واحد أو عدة أنواع مسببة للأمراض. على النقيض من ذلك ، لدى الـ bNAbs القدرة على قتل طيف واسع من متغيرات HIV - تصل إلى 90٪ في بعض الحالات - مما يحد من قدرة الفيروس على الإنتشار والانتشار.
حتى الآن ، على العلماء أن يحددوا بعد وسيلة فعّالة للحث على استجابة الـ bNAb إلى المستويات التي يمكن اعتبارها وقائية ، وأن مثل هذا الرد من المحتمل أن يستغرق عدة أشهر أو حتى سنوات لتطويره. وما يزيد الأمور تعقيدًا هو حقيقة أننا لا نعرف حتى الآن ما إذا كان تحفيز هذه النُسَب قد يكون ضارًا - سواء أكان ذلك قد يتصرف ضد خلايا الجسم نفسها أو ينفي أي علاج فائدة قد يحصده.
مع ما يقال ، يتم وضع الكثير من التركيز على التلقيح المباشر لنقط bNAbs في الأشخاص المصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري. أحد هذه الـ bNAb ، والمعروف باسم 3BNC117 ، لا يظهر فقط لإعاقة عدوى الخلايا الجديدة ، بل لإزالة الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية أيضًا. قد يسمح مثل هذا النهج يوما ما بنهج بديل أو تكميلي للعلاج للأشخاص المصابين بالفعل بالفيروس.
الحفاظ على أو استعادة سلامة الجهاز المناعي
حتى لو تمكن العلماء من تحفيز إنتاج الـ bnAbs بشكل فعال ، فإنه من المحتمل أن يتطلب استجابة مناعية قوية. يعتبر هذا تحديا كبيرا لأن فيروس نقص المناعة البشرية نفسه يسبب استنفاد المناعة من خلال قتل الخلايا التائية CD4 "المساعد" بنشاط.
علاوة على ذلك ، فإن قدرة الجسم على محاربة فيروس نقص المناعة البشرية مع ما يسمى بالخلايا القاتلة CD8 T-killer تتناقص تدريجيا مع مرور الوقت حيث يخضع الجسم لما يعرف بالإرهاق المناعي . خلال العدوى المزمنة ، سوف يقوم الجهاز المناعي بتنظيم نفسه باستمرار لضمان أنه لا يكون إما مفرطًا في الحمل (يسبب أمراض المناعة الذاتية) أو أنه غير مميّز (يسمح لمسببات الأمراض بالانتشار دون عوائق).
يمكن أن يؤدي التعطل بشكل خاص خلال فترة طويلة من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية إلى القضاء على خلايا CD4 تدريجيا ويصبح الجسم أقل قدرة على التعرف على العامل الممرض (وهو وضع مشابه لمرضى السرطان). عندما يحدث هذا ، فإن الجهاز المناعي عن غير قصد "يضع المكابح" على الاستجابة المناسبة ، مما يجعله أقل قدرة على الدفاع عن نفسه.
بدأ العلماء في جامعة إيموري في استكشاف استخدام الأجسام المضادة المستنسخة التي تسمى ipilimumab ، والتي قد تكون قادرة على "إطلاق المكابح" وإعادة تنشيط إنتاج الخلايا التائية CD8.
واحدة من أكثر الأبحاث التي يتم تلقيها بحماسة ، في الوقت الحالي في تجارب الرئيسيات ، تتضمن استخدام "قوقعة" معاقبة لفيروس هربس شائع يسمى CMV والتي يتم إدخال أجزاء غير مسببة للمرض من SIV (نسخة الرئيسيات من فيروس نقص المناعة البشرية) . عندما يتم تلقيح الموضوعات مع CMV المعدلة وراثيا ، استجاب الجسم للعدوى "وهمية" عن طريق تسريع إنتاج خلايا T-CD8 لمحاربة ما يعتقدون أنه ما يعتقد أنه SIV.
ما يجعل نموذج CMV مقنعًا بشكل خاص هو حقيقة أن فيروس الهربس لا يتم القضاء عليه من الجسم ، مثل فيروس البرد ، بل يستمر في تكراره. ولم يتم بعد تحديد ما إذا كان هذا يمنح الحماية المناعية على المدى الطويل ، ولكنه يقدم دليلاً دامغًا على المفهوم.
تطهير وقتل فيروس نقص المناعة البشرية الكامن
واحدة من أكبر العقبات التي تعترض تطوير لقاح مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية هي السرعة التي يستطيع الفيروس من خلالها إنشاء مستودعات كامنة للتهرب من كشف المناعة. ويعتقد أن هذا يمكن أن يحدث بأسرع ما يمكن لأربع ساعات في حالة انتقال الجنس الشرجي - الانتقال السريع من موقع العدوى إلى العقد اللمفية - إلى ما يصل إلى أربعة أيام في أنواع أخرى من الانتقال الجنسي أو غير الجنسي .
حتى الآن ، نحن لسنا متأكدين تماما حتى من مدى اتساع أو اتساع هذه الخزانات أو قدرتها على إحداث انتعاش فيروسي (أي عودة الفيروس) في أولئك الذين تم تصديقهم من العدوى.
تتضمن بعض الأبحاث الأكثر عدوانية اليوم ما يسمى باستراتيجية "ركلة القتل" باستخدام عوامل محفزة يمكنها "طرد" فيروس نقص المناعة البشرية الكامن من الاختباء ، مما يسمح لعامل ثانوي أو استراتيجية "بقتل" الفيروس المكشوف حديثًا.
في هذا الصدد ، حقق العلماء بعض النجاح باستخدام العقاقير المسماة مثبطات HDAC ، والتي اعتادت تقليديا على علاج اضطرابات الصرع والمزاج. وبينما أظهرت الدراسات أن عقاقير HDAC الأحدث قادرة على "الاستيقاظ" من الفيروس الخامل ، إلا أن أيا منها لم يتمكن بعد من تنظيف الخزانات أو حتى تقليل حجمها. يتم حاليًا تثبيت الآمال على الاستخدام المشترك لـ HDAC وعوامل مخدِّرة أخرى (تشمل PEP005 ، تُستخدم لعلاج نوع من سرطان الجلد المتصل بأشعة الشمس).
لكن الأمر الأكثر إشكالية هو حقيقة أن مثبطات HDAC من المحتمل أن تسبب السمية وقمع الاستجابات المناعية. ونتيجة لذلك ، يبحث العلماء أيضا عن فئة من الأدوية ، تسمى ناهضات TLA ، التي يبدو أنها قادرة على تحفيز الاستجابة المناعية بدلا من "إفراغ" الفيروس من الاختباء. كانت دراسات الرئيسيات المبكرة واعدة ، ليس فقط مع انخفاض قابل للقياس في الخزانات الكامنة ولكن زيادة كبيرة في تفعيل الخلية "القاتلة" CD8.
> المصادر:
> روبنز ، م. Ramamoorthy، V .؛ Saxena، A .؛ وآخرون. "لقاح فيروس نقص المناعة البشرية: التطورات الحديثة ، حواجز الطرق الحالية ، والاتجاهات المستقبلية." مجلة أبحاث المناعة. 25 أبريل 2015 ؛ المجلد. 2015؛ دوى: 10.1155 / 2015/560347.
> ماركويتز ، M. "دراسة وحدة النخبة لفيروس نقص المناعة البشرية (MMA-0951)." جامعة روكفلر نيويورك، نيويورك؛ 9 فبراير 2011.
> Schoofs، T .؛ كلاين ، ف. براونشفايج ، م. وآخرون. "فيروس HIV-1 العلاج بالأجسام المضادة أحادية النسيلة 3BNC117 يثير استجابات مناعية ضد فيروس HIV-1". علم. 5 مايو 2016 ؛ دوى: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones، R .؛ أوكونور ، ر. مولر ، إس. وآخرون. "مثبطات هيستون دايسيتيلاز تعوق إزالة الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية عن طريق الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا". مسببات الأمراض في PLoS . 14 أغسطس 2014 ؛ 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody، M .؛ سانترا ، إس. Vandergrift، N .؛ وآخرون. "تتعاون المستقبلات المتلازمة 7/8 (TLR7 / 8) و (نواة) TLR9 من أجل تحسين الأجسام المضادة لـ HIV-1 في أجسام" Macaques Rhesus. " مجلة علم الفيروسات. مارس 2014؛ 88 (6): 3329-3339.