التأثيرات الضائرة من مثبطات فحص الخلايا المناعية للسرطان

ما هي الآثار الجانبية التي سيبحث عنها طبيبك؟

مثل أي علاج ، هناك جانب صاعد وهبوط. الجانب الإيجابي هو أن العلاج المناعي يتم استخدامه لتحسين تشخيص أنواع معينة من السرطان مثل سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة ، الورم الميلانيني ، سرطان الخلايا الكلوية ، سرطان القولون ، ورم الغدد اللمفاوية هودجكين. بعبارة أخرى ، يتم إعطاء الناس فرصة ثانية ليعيشوا حياة أطول وأكثر راحة ، وهي ظاهرة تغيّر حرفياً وجه علاج السرطان.

بطبيعة الحال ، فإن الخوض في العلاج المناعي هو مجرد بداية ، وهذه منطقة متطورة ومثيرة للغاية في أبحاث السرطان والرعاية الآن.

مع ذلك ، ومع تعامل المزيد والمزيد من الأشخاص مع العلاج المناعي ، وتحديدًا مثبطات نقاط التفتيش (ipilimumab ، و nivolumab ، و pembrolizumab) ، يلاحظ الأطباء المشاكل الفريدة التي قد تنشأ نتيجة لتناول هذه الأدوية الجديدة.

نظرة عامة على مثبطات نقطة التفتيش

من أجل فهم الآثار الضارة أو السمية من مثبطات نقطة التفتيش ، من المهم فهم كيفية عمل هذا النوع من العلاج المناعي.

باختصار ، تقع نقاط التفتيش المناعية عادة على سطح خلايا الجهاز المناعي (تسمى الخلايا التائية). تعمل جزيئات نقاط التفتيش هذه من خلال مسار إشارات معقد لمنع خلايا T من الشخص من مهاجمة الخلايا السليمة - فقط الخلايا الأجنبية السيئة (على سبيل المثال ، الخلايا المصابة بفيروس).

لسوء الحظ ، الخلايا السرطانية خادعة في أنها تصنع وتعبّر عن جزيئات نقاط التفتيش الخاصة بها ، وهذا هو السبب في أن جسمك لا يهاجم الورم الخبيث ، كما تظن ذلك.

لكن العلماء كافحوا من خلال ابتكار علاجات تمنع هذه الحواجز الموجودة على الخلايا السرطانية على أمل أن يعترف نظام المناعة في الجسم الآن بالسرطان على أنه أجنبي ، وأن يشن هجوما ، ويزيله.

سمية مثبطات نقاط التفتيش

بالطبع ، قد تنشأ مشاكل إذا كان نظام المناعة لدى الشخص مرتبكًا قليلاً ويبدأ في مهاجمة الخلايا الطبيعية السليمة بالإضافة إلى الخلايا السرطانية السيئة.

وبعبارة أخرى ، يمكن أن يحدث الالتهاب الشديد وتلف الأعضاء وأمراض المناعة الذاتية باستخدام مثبطات نقاط التفتيش هذه.

في الواقع ، تظهر الأبحاث أن هذه السميات ، التي تسمى الأحداث الضائرة المناعية ذات الصلة ، تحدث في ما يصل إلى 85٪ من الناس بعد العلاج مع مثبط حاجز نقاط التفتيش ipilimumab. تحدث في ما يصل إلى 70 في المئة من الناس بعد العلاج مع مثبطات نقاط التفتيش nivolumab أو pembrolizumab.

وبصفة جانبية ، فإن ipilimumab تمنع نقطة الفحص المناعي CTLA-4 (بروتين T-lymphocyte المرتبط بالسامة للخلايا 4) وقد استُخدمت لعلاج الورم الميلانيني .

Nivolumab and pembrolizumab target PD-1 (programmed death receptor-1) وقد استخدموا لعلاج السرطانات مثل الورم الميلانيني ، وسرطان الخلايا الكلوية ، وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، ورم الغدد اللمفاوية هودجكين.

وبالرغم من العودة إلى السميات ، فإن أنظمة الهدف الأساسية التي تثبط هذه الحواجز الهجوم "الخاطئ" في الجسم هي الجلد والجهاز الهضمي والكبد وأنظمة الغدد الصماء.

سمية الجلد

تعتبر مشاكل الجلد أكثر الأحداث السلبية المرتبطة بالمناعة المرتبطة بأخذ مثبطات نقاط التفتيش ، كما أنها تحدث في أقرب وقت ممكن في العلاج.

وتشمل أمثلة مشاكل الجلد الطفح الجلدي ، والحكة ، وثعلبة (تساقط الشعر) ، والبهاق .

قد تحدث أيضا مشاكل الفم مثل جفاف الفم والتهاب الغشاء المخاطي الفموي (عندما تتشكل القرحة في الفم).

علاج الطفح الجلدي عادة ما يستلزم استخدام كريم كورتيكوستيرويد الموضعي. على الرغم من أن الطفح الجلدي شديد ، إلا أن هناك حاجة أحيانا إلى كورتيكوستيرويد عن طريق الفم. تناول مضادات الهيستامين عن طريق الفم مثل Benadryl (diphenhydramine) يمكن أن يكون مفيدا للحكة.

نادرًا ، إذا كان الطفح حادًا ، بمعنى أنه يغطي أكثر من 30 بالمائة من الجسم ، فمن المحتمل أن يحتاج الشخص إلى ستيرويدات تعطى عبر الوريد (عن طريق الوريد) يتبعها استدقاق من الستيرويد عن طريق الفم.

من المهم أيضًا ملاحظة أن الطفح الجلدي الشديد مثل متلازمة ستيفنز جونسون نادرًا ما يتم الإبلاغ عنه عند الأشخاص الذين يتناولون مثبطًا للحواجز.

لهذا السبب ستقوم أنت أو طبيب السرطان الخاص بك بمراقبتك بحذر شديد أثناء تناولك للعلاج المناعي ، وعلى الفور سترى طبيبًا جلديًا إذا كان الطفح الجلدي يبدو مزعجًا (كما لو كان يشكّل بثورًا) أو إذا كنت لا تحصل على الراحة من خلال إجراءات بسيطة مثل كريم كورتيكوستيرويد.

سمية الجهاز الهضمي

الإسهال والتهاب القولون ، الذي يسبب آلامًا في البطن وأحيانًا في الدم في البراز ، هما مشكلتان معويتان قد تحدثان نتيجة أخذ موانع نقطة تفتيش. إذا حدثت هذه التأثيرات ، فإنها تظهر بشكل عام ستة أسابيع أو بعد ذلك بعد بدء العلاج المناعي.

ومع ذلك ، يبدو أن هذه التأثيرات الضائرة تكون أكثر شيوعًا عند الأشخاص الذين يتلقون الأجسام المضادة لـ CTLA-4 (على سبيل المثال ، ipilimumab للورم الميلانيني المتقدم) ، بالمقارنة مع أولئك الذين يتلقون مثبطات PD-1 (على سبيل المثال ، nivolumab للخلايا الشبكية المتقدمة غير الصغيرة سرطان الرئة الخلية).

يشمل علاج الإسهال الخفيف والمبكر تناول كميات وافرة من السوائل ، واتباع نظام غذائي مضاد للإسهال ، وربما علاج مضاد للإسهال مثل إيموديوم (لوبيراميد). ولكن إذا استمر الإسهال لأكثر من يومين أو ثلاثة أيام ، على الرغم من هذه العلاجات البسيطة ، أو إذا كان الإسهال أكثر حدة (أربع حركات أمعاء أو أكثر في اليوم على المعتاد) ، فسيتم إجراء تقييم شامل لإجراء المزيد من تقييم الإسهال ، العدوى هي الجاني ، وليس الدواء.

إذا تم استبعاد الإصابة ، ويعتبر السبب مرتبطًا بالعلاج ، هناك حاجة إلى الكورتيكوستيرويدات ، وأحيانًا تتطلب أدوية أقوى مثل جهاز Remicade (infliximab).

إن أحد مضاعفات التهاب القولون الرئيسية التي تهدد الحياة ، وإن لم تكن شائعة ، والتي يراقبها الأطباء هي حدوث ثقب في الأمعاء (حيث يتشكل ثقب في جدار الأمعاء من الالتهاب الشديد).

سموم الكبد

يمكن أن تؤدي مثبطات نقاط التفتيش إلى ارتفاعات في إنزيمات الكبد ، مما يشير إلى التهاب الكبد. هذه الارتفاعات تظهر بشكل عام بعد شهرين إلى ثلاثة أشهر من بدء العلاج.

عادة ، سيقوم الطبيب بمراقبة اختبارات الدم في الكبد ، وخاصة قبل كل جرعة من العلاج المناعي ، وإذا تم زيادة الإنزيمات ، فسيتم إجراء عمل لتحديد ما إذا كان السبب مرتبط بالعلاج المناعي أو أي شيء آخر (على سبيل المثال ، دواء آخر أو عدوى فيروسية).

مثل غيرها من الآثار الضائرة ذات الصلة المناعية ، إذا تم تحديد السبب لتكون مرتبطة بالعلاج المناعي ، سيتم وصف الكورتيزون. إذا كانت سمية الكبد شديدة ، فقد يحتاج العلاج بالعلاج المناعي إلى التوقف تمامًا.

سمية نظام الغدد الصماء

قد تحدث الأحداث الضائرة المتعلقة بالمناعة داخل نظام الغدد الصماء في الجسم ، والذي يشمل الغدة النخامية ، الغدة الدرقية ، والغدد الكظرية. في المتوسط ​​، تظهر الأعراض بعد تسعة أسابيع من بدء العلاج وقد تشمل ما يلي:

• إعياء
• ضعف
• غثيان
• ارتباك
• صداع الراس
• فقدان الشهية
• مشاكل في الرؤية
• حمة

واحدة من أكثر التأثيرات الضارة الغدة الصماء هي قصور الغدة الدرقية ، وهو عندما يطور الشخص نشاط الغدة الدرقية.

كما تم الإبلاغ عن فرط نشاط الغدة الدرقية ، ودعا فرط الدرقية. يمكن إدارة كلا الحالتين من قبل طبيب غدد الصم والتشخيص من خلال اختبارات الدم ، وعلى الأخص اختبار تحفيز هرمون الغدة الدرقية (TSH). يتطلب قصور الغدة الدرقية علاجًا بهرمون الغدة الدرقية ، يسمى سينثرويد (ليفوثيروكسين).

بالإضافة إلى قصور الغدة الدرقية ، هناك مشكلة أخرى في الغدد الصماء والتي قد تتطور نتيجة أخذ نقطة تفتيش تثبط العلاج المناعي هي التهاب النخامية ، وهو التهاب الغدة النخامية - يشار إليها باسم الغدة الرئيسية لأنها تطلق العديد من الهرمونات في الجسم.

التهاب الغدة النخامية قد يسبب التعب والصداع واختبارات الدم تكشف عن عدة مستويات هرمون منخفضة. قد تكشف اختبارات التصوير أيضًا تورم الغدة النخامية. إذا تم اكتشافه قريباً بما فيه الكفاية ، قد تعمل الكورتيكوستيرويدات عالية الجرعة على تهدئة الالتهاب بدرجة كافية لمنع الحاجة إلى أدوية استبدال الهرمونات على المدى الطويل.

إذا تأثرت الغدد الكظرية ، فقد يصاب الشخص بانخفاض ضغط الدم ، والجفاف ، ومشاكل الكهارل مثل ارتفاع مستويات البوتاسيوم ومستويات الصوديوم المنخفضة في مجرى الدم. هذه حالة طبية طارئة وتتطلب أن يدخل الشخص إلى المستشفى ويتلقى الكورتيكوستيرويدات.

وأخيراً ، نادراً ما يرتبط داء السكري من النوع الأول الجديد بأخذ مثبط PD-1. هذا هو السبب في أن الأطباء سيتحققون غالبًا من مستويات الجلوكوز (السكر في مجرى الدم) عند بدء العلاج.

سمية أكثر ندرة

يمكن أن يؤدي العلاج المناعي أيضًا إلى التهاب في الرئة ، وهذا ما يسمى بالتهاب رئوي ، على الرغم من أنه نادر الحدوث ، مقارنة بالسمية المذكورة أعلاه. هذا التأثير الضار مثير للقلق بشكل خاص في الأشخاص المصابين بسرطان الرئة المتقدم الذي يخضع للعلاج المناعي ، حيث أن وظائف الرئة لديهم بالفعل تعاني من السرطان. قد يسبب أعراض مثل السعال أو صعوبات في التنفس.

في حين أنه عادة ما يكون له تأثير ضار غير شائع ، إلا أن التهاب الرئة يمكن أن يهدد الحياة. إذا اشتبه ، فإن طبيبك سيستبعد الأسباب الأخرى للالتهاب الرئوي مثل عدوى الرئة (تسمى بالتهاب رئوي) أو تطور السرطان. عادة ما يطلب الطبيب إجراء فحص CT للصدر للمساعدة في التشخيص.

يشمل العلاج غالبًا إيقاف العلاج المناعي لفترة محددة من الوقت بينما يخضع الشخص للمراقبة الدقيقة لرئته. كما يتم إعطاء الكورتيزون في كثير من الأحيان ، وفي الحالات الشديدة ، قد تكون هناك حاجة لمثبط مناعي مثل Remicade (infliximab) إذا كان الشخص لا يتحسن مع الستيرويدات.

وأخيرًا ، تم الإبلاغ عن تأثيرات ضائرة أخرى ذات صلة بالنادرة مثل مشاكل الأعصاب أو العين. في هذه الحالة ، سيقوم طبيبك بإحالتك إلى أخصائي أو طبيب أعصاب أو طبيب عيون ، للحصول على خطة تشخيص وعلاج مناسبة.

كلمة من

إذا كنت أنت أو أحد أفراد أسرتك يأخذون مثبطا من نقاط التفتيش ، فمن الجيد أن تكون على دراية بالسموم المختلفة المرتبطة به ، لأنها فريدة من نوعها المرتبطة بالمعالجات الكيماوية التقليدية.

وبعبارة أخرى ، فإن العلامات والأعراض الرقيقة لهذه التأثيرات الضائرة رواية لأطباء السرطان أيضا. ومع ذلك ، لا تخف عليهم. بدلا من ذلك ، تكون متعلمة وعلى التنبيه ، كما يحل الكثيرون إذا اعترف على الفور.

> المصادر:

> Kroschinsky F et al. عقاقير جديدة ، سمية جديدة: آثار جانبية حادة من العلاجات الحديثة والمستهدفة للعلاج من السرطان وإدارتها. رعاية الحرجة. 2017، 21: 89.

> Linardou H، Gogas H. Toxicity management of immunotherapy for patients with metastatic melanoma. آن تران ميد . 2016 يوليو ؛ 4 (14): 272.

> Michot JM et al. الأحداث الضائرة ذات الصلة بالمناعة مع حصار نقطة التفتيش المناعية: مراجعة شاملة. يورو ي السرطان . 2016 فبراير ؛ 54: 139-48.

> Postow M، Wolchok J. Toxicities related with immunotherapy immuneotherapy. In: UpToDate، Atkins MB (Ed)، UpToDate، Waltham، MA.

> Villadolid J، Amin A. مثبطات نقاط التفتيش المناعية في الممارسة السريرية: تحديث بشأن إدارة السمية المتعلقة بالمناعة. ترجمة سرطان الرئة الدقة . 2015 أكتوبر ؛ 4 (5): 560-75.