إن أجهزة المناعة لدينا هي أعاجيب حقيقية - فهي تحافظ على سيطرتنا على البكتيريا المعوية. يحاربون وابلا من الفيروسات الغازية ، ويقضون بنجاح على معظم السرطانات منذ البداية قبل أن يصبحوا مشكلة. وقد أدت الاكتشافات الهامة في مجال العلاج المناعي خلال العشرين سنة الماضية إلى تطورات جديدة مهمة في العلاجات التي تعزز وظيفة جهاز المناعة.
تطور العلاج المناعي
قبل مراجعة خيارات العلاج المناعي لسرطان البروستات ، لاحظ أن هناك العديد من البدايات الخاطئة والإعلان المبكر للنصر على طول الطريق إلى العلاج المناعي الفعال. على سبيل المثال ، وافقت ادارة الاغذية والعقاقير على انترلوكين 2 للميلانوما قبل 20 عاما. على الرغم من معدل الاستجابة 10 في المئة فقط والتأثيرات السامة بشدة ، أعطى انترلوكين 2 بصيص أمل في وقت كان فيه الورم الميلانيني النقيلي ميئوسا تماما وغير قابل للعلاج. كان هذا الدواء مشجعا صغيرا لكنه مفعم بالأمل في المستقبل والعلاج الأكثر فعالية.
الآن نحن نسمع عن تحول جذري في مجال علاج سرطان الجلد. على سبيل المثال ، أخبرتنا وسائل الإعلام في الآونة الأخيرة أن نستعد لنهاية الرئيس جيمي كارتر ، وانتشر الورم الميلانيني في الدماغ. ثم معجزة ظاهرية - وهو دواء جديد من العلاج المناعي - جعلته خالٍ من السرطان. أخبار مزيفة؟ على الاطلاق. العلاج المناعي الحديث يمكن أن يحول الحالات اليائسة إلى هدوء.
كيف حدث التقدم الجذري؟ كان هناك تعميق هائل في فهمنا للعمل الداخلي في الجهاز المناعي. بعبارات بسيطة ، نعرف الآن أن جهاز المناعة يتكون من ثلاثة مكونات رئيسية:
- الخلايا التنظيمية ، تسمى TREGs ، تبقي النشاط الزائد للجهاز المناعي من الخروج عن السيطرة.
- تهاجم خلايا Killer-T الخلايا السرطانية وتقتلها.
- تعمل الخلايا التغصنية كخلايا للكشف ، وتكتشف وتكتشف السرطان وتوجه نظام المناعة لتعرف الخلايا التي يجب تدميرها. تقوم الخلايا التغصنية ، بعد اكتشافها للكشف عن السرطان ، بتوجيه الخلايا القاتلة إلى "المنزل" ومهاجمة السرطان.
بروفنس لسرطان البروستاتا
كان سرطان البروستاتا مشاركًا مبكرًا في الجهاز المناعي عندما تمت الموافقة على Provenge من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2010. وقد اعتمدت موافقة إدارة الأغذية والعقاقير على نتائج تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية بالغفل ، أشارت إلى أن Provenge تحسن متوسط العمر المتوقع الرجال الذين يعانون من سرطان البروستاتا المتقدم بنسبة 22.5 في المئة.
يعمل بروفشنج بطريقة مبتكرة تعزز نشاط الخلايا التغصنية. وكما أشرنا سابقاً ، فإن الخلايا التغصنية هي "جراثيم الدم" في الجهاز المناعي ، وهي قادرة على اكتشاف الخلايا السرطانية وتحديد مواقعها. وتعتمد عملية الانتصاب على استخلاص الدم مع اللوكيميا لإزالة الخلايا التغصنية. ثم تتم معالجة هذه الخلايا في المختبر ، مما يمكنها من التعرف على فوسفاتيز بروستاتيك الحمض (PAP) ، وهي ميزة جزيئية شائعة تقع على سطح خلايا سرطان البروستاتا. وبمجرد تفعيلها ، يتم إدخال الخلايا التغصنية مرة أخرى في دم المريض حيث تقوم بتحفيز الخلايا التائية القاتلة لتحديد الخلايا السرطانية ومهاجمتها بشكل أفضل ، حيث تم تمكينها لتحديد خاصية السطح PAP واستخدامها كهدف.
قد يُعتبر "بروفين" بمثابة العلاج النهائي للسرطان لأن الخلايا التغصنية يتم ترشيحها من دم كل مريض ، معززًا في المختبر لمهاجمة خلايا سرطان البروستاتا ، ثم يعاد تثبيته مرة أخرى في نفس المريض. من المثير للدهشة أن هذه التقنية قد تكون مفاجئة عندما نسمع أن الأطباء والمرضى قد تحمسوا ببطء لفكرة استخدام Provenge. كان هذا الموقف السباتي تجاه تبني Provenge غير متوقع عندما ظهرت Provenge لأول مرة في السوق ، نظراً لشعبية العديد من العلاجات البديلة التي تعزز المناعة مثل Graviola و shiitake mushrooms و pau de arco و Essiac tea.
لماذا يجب أن يكون هناك أي تردد لاستخدام FDA وافقت على نوع من العلاج المناعي؟
الانتقادات
وأشار النقاد إلى أن Provenge باهظة الثمن وأن المتلقي المتوسط يعيش فقط لمدة ثلاثة أو أربعة أشهر إضافية. ومع ذلك ، في العالم الحقيقي للعلاج السرطان (وليس عالم التجارب السريرية) ، وهذا هو افتراض خاطئ. الرجال المشاركين في التجارب السريرية لا يمثلون مرضى سرطان البروستات الذين يتلقون العلاجات المعتمدة من إدارة الأغذية والأدوية. بشكل عام ، يعاني الرجال الذين يخضعون لتجارب سريرية من المرض الأكثر تقدمًا. وذلك لأن المرضى يؤخرون دخول التجارب السريرية حتى بعد فشل المعالجات القياسية.
ولذلك ، فإن بقاء الرجال في التجارب السريرية يميل إلى أن يكون قصيرًا نسبيًا ، بغض النظر عن نوع العلاج الذي تتم إدارته. ومع ذلك ، يجب أن يكون أي دواء مثبت لإطالة مدة البقاء في ظل هذه الظروف غير المواتية. هذا هو السبب في أن الأدوية التي تظهر إطالة البقاء على قيد الحياة تحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء. الفكرة هي أن الدواء سيظهر نتائج أفضل عندما يستخدم لعلاج الرجال في مرحلة مبكرة.
العلاج في مراحل مختلفة
وقد تم التحقيق في فرضية أن بروفينج له تأثير أكبر عندما يتم استخدامه لعلاج سرطان البروستاتا في مرحلة مبكرة من خلال إعادة تحليل البيانات الأصلية التي أدت إلى موافقة Provenge الأولية من قبل إدارة الأغذية والعقاقير. وأظهرت إعادة التحليل أن الرجال المصابين بمرض المرحلة المبكرة لديهم بالفعل درجة أكبر من إطالة البقاء على قيد الحياة. في الواقع ، أصبح مقدار إطالة البقاء على قيد الحياة أكبر بشكل تدريجي عندما بدأت Provenge في وقت أقرب.
في هذا التحليل ، تم تقييم أربع مجموعات من الرجال ، مصنفة حسب مستويات مختلفة من PSA في بداية العلاج Provenge ،: الرجال الذين لديهم مستويات PSA أقل من 22 ، الرجال الذين لديهم PSA بين 22 و 50 ، الرجال الذين لديهم PSA بين 50 و 134 ، والرجال مع PSA أكبر من 134.
يلخص الجدول أدناه بقاء الرجال الذين عولجوا مع بروفينج ، مقارنة مع الرجال الذين عولجوا بدواء وهمي ، مقسومًا على مستوى PSA في بداية Provenge. تم سرد الفرق بقاء صافي (في الأشهر) بين Provenge وهمي آخر.
مستوى PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
عدد المرضى | 128 | 128 | 128 | 128 |
برو الثأر | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
بلا سيبو | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
فرق البقاء | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
كما يوضح الجدول ، كانت ميزة البقاء على قيد الحياة لجميع المجموعات التي عولجت بروفينجي مقارنة مع الرجال الذين عولجوا بالغفل. ومع ذلك ، كان مقدار تحسين التحسن أكبر في الرجال الذين بدأوا بروفينج عندما كان PSA أدنى. الرجال الذين بدأوا بروفينج عندما كان عمرهم أقل من 22 سنة عاشوا 13 شهرا أطول من الرجال في مرحلة مماثلة الذين تم علاجهم بالعلاج المموه. الرجال في مراحل متقدمة جدا ، مع مستويات PSA أكثر من 134 ، عاش فقط بضعة أشهر أطول من الرجال الذين تلقوا العلاج الوهمي.
الوضعية
ناقش Naysayers فعالية Provenge لسبب آخر. معظم أنواع العلاج الفعال للبروستاتا ، مثل العلاج الهرموني والعلاج الكيميائي ، يؤدي إلى انخفاض في مستويات PSA. ولكن مع Provenge ، هذه ليست الحال عادة. يتساءل الناس ، لذلك ، كيف يمكن أن تطيل Provenge البقاء على قيد الحياة؟
ينسون أن فعالية العلاج القياسي لسرطان البروستاتا ، مثل العلاج الكيميائي وحصار الهرمونات ، لا يستمر إلا من خلال التطبيق المستمر. وبمجرد توقف العلاج ، تتوقف الآثار المضادة للسرطان ويستأنف السرطان النمو.
ومن ناحية أخرى ، فإن الجهاز المناعي ، بمجرد تنشيطه ، له تأثير مستمر مستمر. لذلك ، حتى لو تسبب بروفينج فقط الحد الأدنى من التخلف في تطور المرض ، حيث أن التأثير مستمر هناك تأثير تراكمي على ما تبقى من عمر المريض. وكلما طال حياة الإنسان كلما ازداد حجم الفائدة.
تتبع انبثاث السرطان
استناداً إلى البيانات الواردة في الجدول أعلاه ، يستنتج أحد منطقياً أن بروفنس يجب أن يبدأ فورًا في أي رجل تم تشخيصه بسرطان البروستات ذي الأهمية السريرية . لسوء الحظ ، لا تغطي شركات التأمين سوى علاج Provenge بعد أن يطور الرجال مقاومة هرمون (Lupron) ونقائل للسرطان. وبما أن مقاومة الهرمون تحدث في معظم الحالات قبل النقائل ، فإن الرجال المصابين بسرطان البروستات المنتكس الذين يسيطرون على PSA مع Lupron يجب أن يكونوا في حراسة لأي ارتفاع في PSA. يتم تعريف مقاومة الهرمونات بأنها ارتفاع في PSA بينما على Lupron أو أي دواء يشبه Lupron.
في أول مؤشر على أن PSA بدأ في الارتفاع ، يجب على الرجال البدء في بحث قوي عن النقائل. في الوقت الحاضر ، يعد التصوير بالاشعة PET أفضل طريقة للعثور على النقائل بينما لا يزال PSA في نطاق منخفض نسبيًا ، على سبيل المثال ، أقل من اثنين. هناك مجموعة متنوعة من أنواع مختلفة من فحوص PET للنظر في استخدام: F18 العظام بالاشعة ، Axumin ، C11 خلات ، C11 الكولين ، أو Gallium68 PSMA. إذا فشلت هذه الفحوصات في الكشف عن المرض النقيلي في البداية ، يجب تكرارها مرة كل ستة أشهر على الأقل حتى يتم العثور على المرض النقيلي ، وبعد ذلك يبدأ إجراء بروفنس على الفور.
نوع آخر من العلاج المناعي
على مدى السنوات الثلاثين الماضية ، فشلت محاولات كثيرة لتسخير جهاز المناعة. لقد بدأنا نتعلم أن هذه الإخفاقات ترجع إلى الإفراط في نشاط المكون التنظيمي للجهاز المناعي. عندما يولد الجسم أي نشاط مناعي جديد ، فإن النشاط نفسه يحفز التنظيم الذاتي لتهدئة الاستجابة المناعية المزدهرة. هذا هو لمنع تطور أمراض المناعة التدميرية مثل الذئبة ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، أو التصلب المتعدد.
لقد تعلم الباحثون الآن أن الخلايا السرطانية تستغل هذا المكون التنظيمي لجهاز المناعة عن طريق تصنيع هرمونات قمعية مناعية. هذه الهرمونات تهدئة نظام المناعة للنوم ، مما يسمح للخلايا السرطانية أن تتكاثر عن طريق الحفاظ على الخلايا التائية القاتلة في الخليج. الخلايا التنظيمية ، الخلايا Treg ، هي في "إحساس الاختطاف" وتستخدم كدرع لتقليل نشاط جهاز المناعة في الجسم. عدم قدرة جهاز المناعة على مهاجمة السرطان لا يرجع إلى ضعف المناعة. بدلا من ذلك ، هو قمع المناعة من النشاط التنظيمي المتزايد الذي تحرض عليه الخلايا السرطانية. مع هذا الفهم الجديد ، تم تصميم عوامل دوائية محددة للتعويض عن هذه المشكلة.
Yervoy هو دواء ، واحد معتمد من إدارة FDA لعلاج سرطان الجلد. يعمل Yervoy عن طريق منع CTLA-4 ، وهو "مفتاح" تنظيمي على سطح خلايا Treg. عندما يكون هذا المفتاح "قيد التشغيل" ، يزداد النشاط التنظيمي ويتم كبت جهاز المناعة. عندما يقوم Yervoy بتحويل CTLA-4 "off" ، يتم منع عمل المثبطة لخلايا Treg ويتم تعزيز التأثير الصافي لنشاط جهاز المناعة.
يظهر بحث مبدئي لتقييم Yervoy في الرجال المصابين بسرطان البروستاتا ، وخاصة عندما يقترن بالإشعاع (انظر أدناه). ومع ذلك ، تشير الدراسات الحديثة إلى أن دواء آخر للحظر التنظيمي يسمى Keytruda قد يعمل بشكل أفضل.
Keytruda يمنع مفتاح التنظيمي آخر يسمى PD-1. تشير الدراسات الأولية في مرضى سرطان البروستاتا إلى أن Keytruda قد تحفز تأثير مضاد للسرطان أكبر من Yervoy ، وتسبب آثار جانبية أقل للتمهيد. إذا تم التأكد من هذه النتائج الأولية مع Keytruda ، قد يكون العلاج المركب مع Keytruda بالإضافة إلى Provenge طريقة جيدة لزيادة تعزيز النشاط المضاد للسرطان في الجهاز المناعي.
تأثير Abscopal
يعتبر الإشعاع الموجه إلى الورم النقيلي الذي تم اكتشافه بواسطة الفحص ، طريقة محتملة أخرى لتحفيز الجهاز المناعي من خلال عملية تسمى تأثير Abscopal. عندما يضر شعاع من الإشعاع بخلايا الورم ، تقترب خلايا جهاز المناعة لدينا من الورم المحتضر وتزيل بقايا الخلايا المتبقية. يتألف التأثير المتأتي من الخلايا المناعية أولاً من تحديد الجزيئات الخاصة بالورم على خلايا الورم المتلاطمة ثم يطارد الخلايا السرطانية في أجزاء أخرى من الجسم مستخدمًا نفس الجزيئات الخاصة بالورم كأهداف.
هناك العديد من الجوانب الجذابة للعلاج المناعي الناجم عن الإشعاعات:
- عندما تدار بشكل انتقائي وبمهارة لا توجد في الأساس أي آثار جانبية.
- يتم تغطية العلاج من خلال جميع أشكال التأمين.
- الإشعاع عادة ما يكون قويا بما يكفي للقضاء على الورم المستهدف.
- من السهل دمج الإشعاع الموضعي مع Provenge أو Keytruda أو كليهما.
كلمة من
إن فهمنا للعلاج المناعي لسرطان البروستاتا يتقدم بسرعة ولكنه لا يزال في مهده. ومع ذلك ، من المثير أن ندرك أن لدينا بالفعل العديد من الأدوات الفعالة المتاحة لنا. ويتمثل التحدي المستقبلي في معرفة كيفية استخدام هذه الأدوات الجديدة على النحو الأمثل ، إما بأنفسها أو بالاشتراك مع بعضها البعض. حافظ على محادثة مفتوحة مع طبيبك حول خيارات العلاج المناعي لتحديد ما إذا كانت مناسبة لك.
> المصادر:
> هيجانو ، Celestia S. "Sipuleucel-T: ذاتي الخلايا المناعية الخلوية لسرطان البروستات المقاوم كاستاتيتيك." In Drug Management of Prostate Cancer ، pp. 321-328. سبرينغر نيويورك ، 2010.
> Kantoff، Philip W.، Celestia S. Higano، Neal D. Shore، E. Roy Berger، Eric J. Small، David F. Penson، Charles H. Redfern et al. "Sipuleucel-T المناعي لسرطان البروستات المقاوم للإخصاء." نيو انغلاند جورنال اوف مديسين 363 ، لا. 5 (2010): 411-422.
> Lipson، Evan J.، Patrick M. Forde، Hans-Joerg Hammers، Leisha A. Emens، Janis M. Taube، and Suzanne L. Topalian. "خصوم PD-1 و PD-L1 في علاج السرطان." في الندوات في علم الأورام ، المجلد. 42 ، لا. 4 ، ص. 587-600. دبليو بي سوندرز ، 2015.
سيلفستري ، أيدا ، سوزانا كاتارينو ، سابرينا جانتولي ، كريستينا نازاري ، جوليا كولالتي ، وأليساندرو سكيارا. "منظور العلاج المناعي لسرطان البروستاتا." السرطان 8 ، لا. 7 (2016): 64.