تظهر مثبطات PCSK9 ، لكننا بحاجة إلى المزيد من المعلومات
هناك فئة جديدة من الأدوية المضادة للكوليسترول - مثبطات PCSK9 - تخلق الكثير من الضجة في مجتمع أمراض القلب ، وتقارير مختلفة تشير إلى أن هذه الأدوية الجديدة قد تكون بديلاً رائعاً للمرضى الذين يجدون صعوبة في أخذ العقاقير المخفضة للكوليسترول . تم اعتماد أول مثبطين PCSK9 - Repatha (evolucumab) و Praluent (alirocumab) - للاستخدام في عام 2015.
قد تمثل أدوية مثبطات PCSK9 بالفعل طفرة كبيرة في خفض الكوليسترول.
ومع ذلك ، لم تثبت سلامتها وسلامتها على المدى الطويل بعد. هذا ، وبتكاليفها العالية ، يترك معظم الأطباء لا يزالون غير متأكدين اليوم من مكانهم المناسب في الطب السريري.
كيف تعمل مثبطات PCSK9؟
هذه الأدوية تمنع منظم الكوليسترول المسمى "بروبرتين ترانسفيراز ساتيليزين / كيكسين 9" (PCSK9) في الكبد. يحتوي سطح خلايا الكبد على مستقبلات LDL ، التي تربط جسيمات LDL المنتشرة (التي تحتوي على الكوليسترول LDL ) وتزيلها من الدم. ثم يتم نقل كل من جسيمات LDL ومستقبلات LDL إلى خلايا الكبد ، حيث يتم تكسير جزيئات LDL. ثم تعود مستقبلات LDL إلى سطح خلايا الكبد ، حيث يمكنها "احتجاز" جسيمات LDL أكثر.
PCSK9 هو بروتين تنظيمي يرتبط أيضًا بمستقبلات LDL. لا يتم إعادة تدوير مستقبلات LDL المرتبطة بـ PCSK9 إلى سطح الخلية ، ولكن بدلاً من ذلك يتم تقسيمها داخل الخلية.
لذلك ، تحد PCSK9 من قدرة الكبد على إزالة الكولسترول الضار من مجرى الدم. عن طريق تثبيط PCSK9 ، هذه الأدوية الجديدة تحسن بشكل فعال قدرة الكبد على إزالة الكولسترول الضار ، وتقليل مستويات الدم LDL.
عند إضافة مثبط PCSK9 إلى العلاج بجرعة عالية من الستاتين ، فإن مستويات الكوليسترول LDL يتم تحريكها بشكل روتيني إلى أقل من 50 مجم / ديسيلتر ، وغالبًا إلى 25 مجم / ديسيلتر أو أقل.
مثبطات PCSK9
عندما تم اكتشاف البروتين التنظيمي PCSK9 في أوائل عام 2000 ، أدرك العلماء على الفور أن تثبيط هذا البروتين يجب أن يؤدي إلى انخفاض مستويات الكولسترول LDL بشكل كبير. أطلقت شركات الأدوية على الفور في سباق لتطوير مثبطات PCSK9.
من اللافت للنظر أن اثنين من هذه الأدوية قد تم تطويرهما واختبارهما بالفعل في التجارب السريرية: evolucumab (Repatha ، التي طورها Amgen) و alirocumab (Praluent ، التي طورتها Sanofi و Regeneron). كل من هذه الأدوية هي أجسام مضادة وحيدة النسيلة ، مصممة لتؤثر فقط على PCSK9 ، (نظريا ، على الأقل) في أي مكان آخر. كلاهما يدار عن طريق الحقن تحت الجلد (مثل العلاج بالأنسولين) ، وتعطى مرة أو مرتين في الشهر.
التجارب السريرية مع مثبطات PCSK9
وأجريت التجارب السريرية في وقت مبكر مع evolucumab (محاكمات OSLER) ومع alirocumab (محاكمات ODYSSEY) ، المصممة لتقييم سلامة والتحمل من هذه الأدوية الجديدة.
في هذه التجارب ، تلقى أكثر من 4500 مريض الذين ثبت أن مستويات الكوليسترول لديهم صعوبة في تلقي واحد أو آخر من هذه الأدوية. تم اختيار المرضى بشكل عشوائي لتلقي إما مثبطا PCSK9 جنبا إلى جنب مع عقار الستاتين ، أو دواء ستاتين وحدها. لاحظ أنه لم تتم معالجة أي مريض إلا بمثبط PCSK9.
تلقى جميع المشاركين الدراسة العقاقير المخفضة للكوليسترول.
كانت النتائج في كل هذه التجارب متشابهة - تم تخفيض نسبة الكوليسترول LDL في المرضى الذين يتلقون مثبط PCSK9 بنحو 60 في المئة ، مقارنة مع مجموعات السيطرة التي تعامل مع الستاتين وحده. لم تكن هذه التجارب المبكرة مصممة بشكل خاص لقياس التحسينات في نتائج القلب والأوعية الدموية ، ولكن النتائج الملحوظة في الأشخاص العشوائيين لتلقي مثبط PCSK9 بدت واعدة.
في أواخر عام 2016 ، أوضحت دراسة GLAGOV أنه في 968 شخصًا يعانون من مرض الشريان التاجي (CAD) الذين تم اختيارهم بصورة عشوائية للعلاج إما بتطور مع إضافة عقار ستاتين أو ستاتين لوحده ، فإن الذين تلقوا فيتوكوماب لديهم خبرة (في المتوسط) بتخفيض بنسبة 1٪ في الحجم من لويحات تصلب الشرايين - وهي نتيجة مواتية للغاية.
تم نشر أول تجربة رئيسية مصممة لتقييم النتائج السريرية على مثبط PCSK9 ، تجربة FOURIER ، في أوائل عام 2017. هذه الدراسة الكبيرة التحقت بأكثر من 27000 شخص مع CAD ، وعيّنتهم مرة أخرى لتلقي titomabab بالإضافة إلى statin مقابل statin لوحده. بعد فترة متابعة متوسّطة بلغت 22 شهراً ، تحسنت النتائج السريرية في مجموعة "أكتوكاماب" بشكل ملحوظ من وجهة نظر إحصائية ، وإن كانت فقط إلى حدٍّ متواضع. على وجه التحديد ، انخفض خطر الإصابة بنوبة قلبية بنسبة 1.5 في المئة ، ومخاطر الحاجة إلى العلاج الطبي الغازية أيضا بنسبة 1.5 في المئة ، وخطر الإصابة بالجلطة بنسبة 0.4 في المئة. لم تقل نسبة حدوث الوفاة بشكل ملحوظ. في حين أنه من المرجح أن حجم المنفعة السريرية سيتحسن مع فترات أطول للمتابعة ، إلا أن توثيق هذه الحالة سيستغرق بضع سنوات أخرى.
الآثار الجانبية مع مثبطات PCSK9
في الدراسات السريرية مع مثبطات PCSK9 ، كان لدى غالبية المرضى بعض الآثار الجانبية على الأقل - بشكل رئيسي تفاعلات الجلد في موقع الحقن ، ولكن ردود الفعل السلبية شملت أيضا آلام العضلات (على غرار الآثار الجانبية للعضلات من الستاتينات ) ومشاكل عصبية (على وجه التحديد ، فقدان الذاكرة) وضعف الذاكرة). في الدراسات الأولية شوهد هذا التأثير الجانبي الأخير في 1٪ تقريبًا من المرضى الذين تم اختيارهم بشكل عشوائي لمثبط PCSK9.
أثار حدوث المشاكل الإدراكية ، رغم انخفاضها ، بعض الأعلام التحذيرية. في دراسة فرعية من تجربة FOURIER ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في الوظيفة المعرفية بين الأشخاص الذين يتلقون titimapab بالإضافة إلى statin ، بالمقارنة مع الأشخاص الذين يتلقون الستاتين وحده. ومع ذلك ، يبقى السؤال ما إذا كان رفع مستويات الكوليسترول إلى مستويات منخفضة للغاية لفترة طويلة من الزمن قد يزيد من خطر التراجع المعرفي ، أيا كانت الأدوية المستخدمة للقيام بذلك. مرة أخرى ، هناك حاجة للمتابعة على المدى الطويل للحصول على معالجة أفضل لهذا السؤال المهم.
مثبطات PCSK9 في المنظور
قد تتحول مثبطات PCSK9 إلى اختراق كبير في علاج الكوليسترول ، وفي الحد من مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية. ومع ذلك ، على الرغم من كل الحماس الذي يعبر عنه العديد من أطباء القلب ، يجب أن نحافظ على الأمور في نصابها الصحيح في الوقت الحالي.
أولاً ، بينما يبدو أن نتائج القلب والأوعية الدموية بهذه الأدوية الجديدة قد تحسنت بشكل كبير (في الدراسات قصيرة الأجل نسبياً) ، فإن حجم التحسن حتى الآن ليس كبيراً جداً. وستكون المتابعة على المدى الأطول ضرورية لمعرفة مدى الفائدة التي ستنتجها هذه الأدوية - وعلى وجه الخصوص ما إذا كانت ستوفر في نهاية المطاف منفعة طويلة الأمد للوفاة.
ثانياً ، مثل جميع "العقاقير المصممة" الحديثة (العقاقير المصممة خصيصاً لهدف جزيئي معين) ، فإن مثبطات PCSK9 مكلفة للغاية. ومن شبه المؤكد أن يقتصر استخدامها ، على الأقل في السنوات الأولى ، على الأشخاص المعرضين لمخاطر عالية للغاية ، والذين لا يمكن اختزال مخاطرهم بشكل كبير باستخدام الستاتينات ـ مثل الأشخاص الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي .
ثالثًا ، بينما يتم الحديث عن هذه الأدوية كبديل للعلاج بالستاتين ، يجب أن نلاحظ بعناية أن التجارب السريرية حتى الآن قد استخدمتها بالإضافة إلى العقاقير المخفضة للكوليسترول ، وليس بدلاً من العقاقير المخفضة للكوليسترول. لذا ، ليس لدينا في الواقع أي بيانات إكلينيكية لإخبارنا ما إذا كانت قد تكون بدائل ستاتين قابلة للحياة.
رابعاً ، في حين أن مواصفات السلامة الخاصة بأدوية PCSK9 تبدو واعدة حتى الآن ، لا تزال هناك أسئلة مفتوحة. على وجه الخصوص ، فيما يتعلق بما إذا كان يمكن أن يتحول انخفاض الكوليسترول إلى مستويات منخفضة للغاية لفترة طويلة من الزمن إلى نتائج عكسية جزئية على الأقل ، خاصة فيما يتعلق بالوظيفة الإدراكية.
> المصادر:
> Nicholls SJ، Puri R، Anderson T، et al. تأثير Evolocumab على تطور مرض الشريان التاجي في المرضى الذين عولجت ستاتين. المحاكمة السريرية العشوائية GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG، Farnier M، Krempf M، et al. فعالية وسلامة Alirocumab في الحد من الدهون والأحداث القلب والأوعية الدموية. N Engl J Med 2015؛ دوى: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS، Giugliano RP، Keech AC، et al. Evolocumab والنتائج السريرية في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية. N Engl J Med 2017؛ دوى: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS، Guigliano RP، Wiviott SD، et al. فعالية و EFVE من Evolocumab في الحد من الدهون والأحداث القلب والأوعية الدموية. N Engl J Med 2015؛ دوى: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ، Lloyd-Jones DM. خفض LDL الكوليسترول هو جيد ، ولكن كيف وفي من؟ N Engl J Med 2015؛ دوى: 10.1056 / NEJM1502192.