الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة وخلية DNA الحرة
* في 1 يونيو 2016 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على إجراء اختبار خزعة سائلة للكشف عن طفرات EGFR في الأشخاص المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. هذا هو أول "اختبار دم" معتمد لتقييم وعلاج سرطان الرئة.
ما هي خزعة السائل؟ قد ذكر طبيب الأورام هذه الطريقة الجديدة لتقييم سرطان الرئة أو ربما سمعت عن هذه التقنية أثناء البحث عن السرطان الخاص بك على الإنترنت.
ما هو نوع الإجراء هذا ، متى يمكن القيام به ، ما هي مزايا وعيوب ، وأين نتجه مع هذا الجانب من الطب الدقيق لسرطان الرئة؟
ما هي الخزعة السائلة؟
قد تكون على دراية بخزائن سرطان الرئة التقليدية. من أجل تشخيص سرطان الرئة ، يتم الحصول على عينة من الورم بطريقة ما. بعد ذلك ، ومع استمرار العلاج ، قد تحتاج إلى إجراء المزيد من التحليلات لمعرفة ما إذا كان الورم قد "تطور" - إذا كان قد طور طفرات جديدة تجعله مقاومًا للعلاج الحالي.
ألن يكون من اللطيف استبدال تلك الخزعات التقليدية (على الأقل على أي حال) باستعمال فحص دم بسيط؟ بالنسبة لسرطان الرئة ، على الأقل لمراقبة بعض الأشخاص الذين لديهم صورة جزيئية محددة ، فإن هذه الرغبة تصبح حقيقة.
هناك الكثير مما لا نعرفه عندما يتعلق الأمر بإمكانية أخذ خزعات سائلة لرصد تشخيص سرطان الرئة وعلاجه ، ولكننا سنشارك بعض ما نعرفه اليوم.
في الوقت الحاضر في الولايات المتحدة ، تعتبر جميع الخزعات السائلة فحصًا لتشخيص سرطان الرئة وإدارته ، ويجب عدم استخدامه لوحده لتوجيه تشخيص أو علاج هذا النوع من السرطان.
أنواع الخزعات السائلة
كيف يمكن أن يساعد سحب الدم في مراقبة السرطان؟
كيف تصل الخلايا إلى هناك؟ من المفيد أن تبدأ بالحديث عن ما يبحث عنه الأطباء بالضبط في عينة خزعة سائلة (دم) من شخص مصاب بالسرطان. نحن نعلم أن الخلايا السرطانية ، وأحيانًا أجزاء من الخلايا السرطانية ، تنقطع في كثير من الأحيان عن الورم وتدخل مجرى الدم. هذا لا يعني أن الورم هو النقيلي وشظايا الخلايا السرطانية قد تظهر في الدم حتى في المراحل المبكرة من السرطان. في البحث حتى الآن ، كان العلماء يبحثون عن واحد مما يلي:
- تعميم الخلايا السرطانية (CTCs) - وهذا يشير إلى الخلايا السرطانية التي يمكن العثور عليها في مجرى الدم لدى بعض الأشخاص المصابين بالسرطان. حتى الآن ، تعد CTCs أكثر أهمية في السرطانات الأخرى غير سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، وتستخدم أساسًا لتحديد تشخيص هذه السرطانات. هناك بعض الأدلة على أن CTCs قد تساعد في سرطان الرئة صغير الخلية ، وفي دراسة واحدة ، كان 85 في المئة من المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة صغير الخلايا CTCs. يبدو أن تقييم هذه الخلايا السرطانية في المرضى المصابين بسرطان الرئة في الخلايا الصغيرة هو تنبؤ بالقدرة على البقاء بشكل عام.
- الخلايا السرطانية الخالية من الخلايا (المتداولة) (ctDNA) - بخلاف الخلايا الورمية الكاملة الأقل شيوعًا في الدم ، قد تكتشف هذه العينات أجزاء من الخلايا السرطانية التي انقطعت عن الورم وتم إلقاءها في مجرى الدم. قد يحدث هذا من الورم الرئيسي أو الأورام المنتشرة. تم العثور على هذا ctDNA في دراسة واحدة لتكون موجودة في 82 في المئة من مرضى السرطان مع الأورام الصلبة غير الدماغ. تم العثور عليه في الأورام من جميع المراحل ولكن كان من المرجح أن يكون مع وجود مراحل أعلى من السرطان.
- ورم RNA في الصفائح الدموية - ربما كنت قد سمعت أقل عن RNA الورم في الصفائح الدموية من CTCs و ctDNA ، ولكن هذه منطقة مثيرة أخرى تحت عنوان الخزعات السائلة. وتعرف الصفائح الدموية قدرتها على امتصاص الحمض النووي الريبي من الأورام وقد تلعب دوراً في انتشار السرطان.
حتى الآن ، أعطيت موافقة FDA فقط لاستخدام CTCs كإجراء لتقدير التكهن (والآن ctDNA للكشف عن طفرات EGFR) ولكن استخدام الحمض النووي الريبي ctDNA ورم الورم في الصفائح الدموية من المحتمل أن يوفر المزيد من المساعدة في مراقبة السرطان مع مرور الوقت على.
الخزعة السائلة مقابل خزعة الأنسجة التقليدية - لماذا الإثارة وماذا يمكن أن تبدو؟
قد تتساءل عن سبب وجود الكثير من الإثارة في الهواء حول إمكانية متابعة بعض أنواع السرطان مع أخذ خزعات سائلة.
سنقوم بإدراج بعض المزايا والعيوب الممكنة أدناه ، ولكن دعنا نقارن أولاً مثالاً لكيفية مراقبة ورصد سرطان الرئة مع وبدون استخدام هذه الخزعات.
كيف يمكن أن تتغير إدارة سرطان الرئة عند التشخيص؟
تخيل أنك شخصت حديثا بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. عادة ، يتم التشخيص باستخدام خزعات سرطان الرئة التقليدية مع الأنسجة المأخوذة إما بواسطة:
- خزعة الإبرة
- الموجات فوق الصوتية داخل القصبة وخزعة (إدخال إبرة في ورم من خلال أنبوب الشعب الهوائية خلال تنظير القصبات)
- خزعة مفتوحة من الرئة (إما تنظير الصدر ، حيث يتم إدخال أداة مضاءة من خلال ثقوب صغيرة في الصدر ، أو بضع الصدر ، تتضمن شقًا عبر جدار الصدر للوصول إلى الرئتين)
هذه التقنيات الحالية خزعة تحمل جميعها خطر العدوى ، والنزيف ، وانهيار الرئة (استرواح الصدر) ، وبالطبع الألم.
بمجرد الحصول على النسيج ، يتم إرساله إلى الطبيب الشرعي للنظر تحت المجهر وأيضا للاختبارات الخاصة تبحث عن تشوهات وراثية محددة في الخلايا السرطانية. غالباً ما يستغرق هذا التصنيف الجيني (أو الجزيئي) عدة أسابيع (غالباً ما بين خمسة وستة) قبل أن تتوفر النتائج. إذا تم العثور على خلل وراثي (مثل طفرة EGFR) ، يمكن بدء العلاج باستخدام عقار مستهدف ، مثل مثبط كيناز التيروزين Tarceva (erlotinib.)
باستخدام تقنية الخزعة السائلة ، بدلاً من إجراء خزعة غازية مثل خزعة الإبرة للحصول على نسيج لتحديد ملامح الجينات (تحديدًا اختبار الطفرات الجينية للطفرين اللذين يمكن للاختبار حاليًا اختبارهما) ، يمكن إجراء سحب دم بسيط - كثير اختبار أقل الغازية. وبدلاً من انتظار أسابيع للنتائج ، يمكن أن يعطي التنميط الجيني البلازمي السريع نتائج في غضون ثلاثة أيام. لذلك في وقت التشخيص ، يمكن للمرضى الذين يعانون من طفرة في EGFR اكتشاف الطفرة ليس فقط من خلال اختبار أقل اجتياحا ، بل يمكن البدء في العلاج لمعالجة هذه الطفرة في بضعة أيام فقط. (لم نصل بعد إلى التكنولوجيا اللازمة "لإيجاد" تشوهات وراثية أخرى مثل إعادة تنظيم ALK وإعادة ترتيب ROS1 ).
كيف يمكن رصد سرطان الرئة التغيير؟
وربما يكون الأمر الأكثر إثارة هو إمكانية استخدام الخزعات السائلة لمراقبة الأشخاص الذين يتم علاجهم بالفعل باستخدام دواء يستهدف طفرة في EGFR.
في هذا الوقت ، بمجرد بدء شخص ما على مثبط EGFR مثل Tarceva ، تتم مراقبة مسار المرض عن طريق إجراء فحوصات CT دورية لمراقبة نمو الورم. نحن نعلم أن كل ورم سيطور مقاومة لهذه العقاقير في الوقت المناسب ، لكن تلك الفترة الزمنية تختلف بشكل كبير بين الأشخاص المختلفين. كيف يمكنك أن تعرف متى حان الوقت؟ تقليديا ، نحن نعلم أنه عند الورم قد طور المقاومة عندما أظهر الفحص (مثل التصوير المقطعي أو فحص PET) أن الورم بدأ ينمو مرة أخرى. معظم الوقت (ما لم تشير الأعراض إلى أن السرطان يزداد سوءًا) يتعلم المرضى أن أدويتهم توقفت عن العمل عندما يتلقون نتائج الفحص الذي يظهر وجود ورم ينمو مرة أخرى.
في ذلك الوقت ، يتم إيقاف الدواء ويواجه الناس مرة أخرى بإجراء خزعة أخرى لتقييم الورم للبحث عن التغييرات التي تجعله مقاومًا. كما لوحظ أعلاه ، تحمل الخزعات الرئوية التقليدية مخاطر إجراء أكثر توغلا ، ومرة أخرى ، يستغرق الأمر أسابيع دون علاج لمعرفة النتائج وفهم المكان الذي يجب أن نذهب إليه بعد ذلك.
وعلى النقيض من ذلك ، مع إجراء خزعة سائلة يتم إجراؤها دوريا ، يمكن للأطباء أن يخبروا عما إذا كان الورم قد أصبح مقاومًا للدواء. وقد وجد في الدراسات أن هذه التغييرات تظهر في ctDNA قبل فترة طويلة من ظهور التغييرات المتعلقة بالمقاومة على الأشعة المقطعية. خلال هذه الفترة من الزمن - بين الوقت الذي يظهر فيه فحص الدم مقاومًا ويتم العثور عليه في الفحص المقطعي - يستخدم الناس دواءًا لم يعد فعّالًا ويتعامل مع الآثار الجانبية للدواء الذي لا يحتاج إليه. ويعني أيضًا فترة زمنية أطول قبل أن يتم تحويلها إلى علاج فعّال.
مع نتائج الخزعة السائلة التي تظهر مقاومة ، يمكن تقييم عينة الورم (من خزعة سائلة) ويمكن بعد ذلك تغيير المريض إلى دواء الجيل القادم الذي يستهدف تلك الطفرة الجينية أو ربما نوع آخر من العلاج ، مثل العلاج الكيميائي أو المناعي .
ورم هيتروجينيتي وأخذ خزعات السائل
هناك ميزة أخرى محتملة تتمثل في أن الخزعة السائلة يمكن أن تكون على عينة تقليدية من سرطان الرئة ترتبط بالاضطرابات التناسلية للورم. نحن نعلم أن سرطانات الرئة غير متجانسة ، بمعنى أن الأجزاء المختلفة من الورم (وخاصة الأورام المختلفة مثل الورم الأساسي والورم النقيلي) قد تكون مختلفة إلى حد ما في خصائصها الجزيئية. على سبيل المثال ، الطفرة الموجودة في الخلايا السرطانية في جزء واحد من الورم قد لا تكون موجودة في الخلايا في جزء آخر من الورم. لفهم هذا ، من المفيد إدراك أن السرطانات تتغير باستمرار ، وتطوير خصائص جديدة والطفرات.
تكون الخزعة التقليدية محدودة لأنها تقوم بتجربة منطقة واحدة محددة من الأنسجة. وعلى النقيض من ذلك ، قد تكون الخزعة السائلة أكثر احتمالاً لتعكس خصائص الورم ككل. وقد شوهد هذا بالفعل في الدراسات ، والتي يمكن أن يتم الكشف عن تحور السائق قابلة للتنفيذ عن طريق خزعة السائل التي لولاها أن تفوت على خزعة الأنسجة.
مزايا خزعة السائل فوق الخزعة التقليدية
لفهم الإثارة حقًا ، ولكن أيضًا القيود المحتملة لأخذ عينات الخزعة السائلة ، يمكن أن يساعد في سرد بعض المزايا والعيوب المحتملة للإجراء.
- نتائج خزعة السائل أقرب إلى "الوقت الحقيقي". وبعبارة أخرى ، قد تسمح بالتقييم المبكر لفعالية ومقاومة الورم أثناء العلاج. عندما يتم أخذ خزعة نسيج ، فإن نتائج التنميط الجزيئي (التنميط الجيني) على الورم عادة ما تتطلب عدة أسابيع (غالباً ما بين خمسة إلى ستة) في حين يستغرق اختبار الطفرة الجينية على عينة الخزعة السائلة حوالي ثلاثة أيام فقط. هذا هو الوقت الذي يمكن فيه استخدام علاج محدد أو خلاله يمكن استخدام الدواء المستهدف للجيل التالي إذا وجد أن الورم مقاوم.
- إجراء الخزعة السائلة نفسها أسرع من الخزعة التقليدية.
- الخزعات السائلة أقل تدخلاً.
- توجد بعض الأورام في مناطق يصعب الوصول إليها لإجراء فحص الأنسجة التقليدية.
- بعض الأورام والأنبثاث ليست عينات مثالية للقيام بالتوصيف الجيني - على سبيل المثال ، النقائل العظمية
- تسمح الخزعات السائلة للورم غير المتجانسة. كما ذكر أعلاه ، فإن معظم الأورام غير متجانسة. قد تكون الخزعة السائلة قادرة على إعطاء عينات أكثر احتمالا لتمثيل الورم ككل على النقيض من عينة الخزعة التقليدية التي ستكون ممثلة فقط للخلايا في ذلك الجزء الخاص من الورم.
- من المحتمل أن تكون تقنيات الخزعة السائلة أقل تكلفة من الخزعات التقليدية.
- تحمل الخزعات السائلة خطرًا أقل من المضاعفات مقارنة بتكنولوجيات الخزعة التقليدية ، مثل خطر العدوى ، والنزيف ، وانهيار الرئة (استرواح الصدر). هذه المضاعفات لا تقلل فقط من جودة الحياة ولكن يمكن أن تؤدي إلى تأخير في العلاج أيضًا (وعواقب التأخير يمكن أن تعني تطور الورم.)
- الخزعات السائلة أقل إيلاما.
- إذا كانت هناك حاجة إلى تكرار أخذ الخزعة بسبب عدم كفاية الأنسجة ، فمن السهل تكرار سحب الدم من إعادة خزعة تقليدية.
- تقدم علم السرطان. من خلال مراقبة نتائج الخزعات السائلة التي تتم بشكل متكرر مع مرور الوقت ، يمكن للباحثين معرفة المزيد عن كيفية تغير الأورام وراثياً بمرور الوقت.
- قد التقط الخزعات السائلة الطفرات التي يتم تفويتها على أخذ عينات الأنسجة.
- يمكن أن تساعد الخزعات السائلة - إذا اكتشفت المقاومة في وقت أقرب - في توفير العلاج غير الضروري (وأي آثار جانبية تترافق مع هذا العلاج) مع زيادة الوقت الذي يستخدم فيه الشخص علاجًا فعالًا.
- يمكن أن تخفض الخزعات السائلة من الناحية النظرية كمية الإشعاع الممنوحة بسبب الحاجة الحالية إلى عمليات مسح متكررة لرصد التقدم.
عيوب خزعة السائل
في هذا الوقت ، هناك الكثير لتتعرف عليه عن الخزعات السائلة.وهي أيضًا محدودة حاليًا للكشف عن طفرات الجينات مثل تلك الموجودة في EGFR (على الرغم من أنه يوجد حديث أنه قد يكون من الممكن استخدامها في وقت قريب للكشف عن عمليات النقل والتغييرات الأخرى). أنواع من سرطان الرئة ، وتداول الخلايا السرطانية أو الحمض النووي للسرطان يحدث فقط في نسبة صغيرة نسبيا من سرطان الرئة ويتأثر بنوع ومرحلة السرطان. لا تعني نتيجة سلبية من خزعة سائلة أن السرطان غير موجود في الجسم.
الوضع الحالي للخزانات السائلة لسرطان الرئة
تستخدم الخزعات السائلة في المقام الأول للبحث في الولايات المتحدة ، على الرغم من أن بعض أطباء الأورام يستخدمون هذه للكشف عن أو مراقبة المرضى الذين يعانون من طفرات EGFR. ومع ذلك ، تمت الموافقة على اختبار الخزعة السائلة - وهو أول اختبار من نوعه لسرطان الرئة - في 1 يونيو 2016 لتقييم طفرات EGFR في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة.
مركز سرطان رئيسي واحد على الأقل يقدم الآن الاختبار جنبا إلى جنب مع التنميط الجيني البلازما السريع لجميع المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة إما في وقت التشخيص أو بعد الانتكاس / تكرار الإصابة بسرطان الرئة .
في أوروبا ، يتم استخدامها حاليًا للأشخاص الذين يعانون من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة لتقييم طفرات EGFR وتعتبر ضرورية لتحديد ما إذا كان الأشخاص مرشحين للعلاج بمثبط كيناز التيروزين.
ما الذي يعقدنا؟
يمكن أن يكون مربكًا عند معرفة الخزعات السائلة ، لماذا لم يتم تنفيذ هذه التقنية على نطاق واسع. ما لا نعرفه بعد هو كيف ستقوم الخزعات السائلة بالوفاء بمتطلبين: الدقة والموثوقية. لابد من تحديد أن الخزعات السائلة يمكن أن توفر نفس المعلومات (أو أفضل) من الخزعات النسيجية وتقديم هذه المعلومات باستمرار.
المستقبل
من الصعب أن نعرف بالضبط ما هي إمكانية أخذ الخزعات السائلة في هذه المرحلة من البحث لأنها جديدة جدا. في النهاية ، من المأمول أن تساعد هذه التقنية ليس فقط في تقدير التكهن ومراقبة المقاومة ، وإنما كأداة فحص للكشف عن السرطان - رغم أن ذلك لا يزال وسيلة. بطريقة أو بأخرى ، إنه جانب مثير لأبحاث السرطان في عصر الطب الدقيق.
مصادر:
Bettegowda، C.، Sausen، M.، Leary، R. et al. الكشف عن انتشار الورم الحامضي في الأورام الخبيثة في مرحلة مبكرة ومتأخرة. علوم الطب الانتقالي
Imamura، F.، Uchida، J.، Kukita، Y. et al. رصد استجابات العلاج والتطور النسيلي للخلايا الورمية عن طريق تدوير ورم الحمض النووي من جينات EGFR متحولة غير متجانسة في سرطان الرئة. سرطان الرئة . 2016. 94: 68-73.
جيانغ ، ت. ، رن ، س ، وسى تشو. دور تحليل دنا الورم المتداول في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. سرطان الرئة . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou، N.، Mayo-de-las-Casas، C.، Molina-Vila، M. et al. تصبح الخزعات السائلة في الوقت الحقيقي حقيقة واقعة في علاج السرطان. حوليات الطب الانتقالي . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran، S.، Sequist، L.، Nagrath، S. et al. الكشف عن الطفرات في EGFR في تعميم خلايا سرطان الرئة. مجلة نيو انغلاند للطب . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher، A.، Paweletz، C.، Dahlberg، S. et al. التحقق المتوقع من التنميط الجيني البلازما السريع للكشف عن طفرات EGFR و KRAS في سرطان الرئة المتقدم. JAMA أورام . نشرت على الانترنت 7 أبريل 2016.
Santarpia، M.، Karachaliou، N.، Gonzalez-Cao، M. et al. جدوى من الحمض النووي الخالي من الخلايا المتداولة في الخلايا السرطانية. المؤشرات الحيوية في الطب . 2016. 10 (4): 417-30.