فهم إعادة ترتيب الجين ROS1 في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة
إعادة ترتيب ROS1 هو خلل في كروموسوم يمكن أن يحدث في الخلايا السرطانية مثل خلايا سرطان الرئة. فالكروموسومات ـ والجينات التي تتكون منها الكروموسومات ـ تحمل الشفرات لأشياء مثل لون أعيننا. كما أنها ترمز (تعمل كمخطط) للبروتينات التي تنظم نمو وتقسيم الخلايا. عندما يكون أحد هذه الجينات أو الكروموسومات متضررًا أو متحورًا أو يعاد ترتيبه ، فإنه يرمز إلى بروتين غير طبيعي ، والذي قد يؤدي بعد ذلك وظائف غير طبيعية ، مثل دفع نمو السرطان.
هناك طريقة للتفكير في أحد الجينات وهي تخيل سلسلة من الحروف التي توضح الكلمات. عندما تختلط هذه الحروف ، تخرج الكلمات بشكل خاطئ. إذا تم إعادة ترتيب الجينات على الكروموسومات في أنماط مختلفة ، فإن الكلمات تخرج بشكل خاطئ أيضًا. إذا سمعت عبارة "نقل الجينات" ، فهذا يعني ببساطة أن حروف جين ROS1 مرتبطة بشكل غير طبيعي بجين آخر ، مما يؤدي مرة أخرى إلى خلط في ما "الحروف".
إعادة ترتيب الجين ROS1
ليست كل التحولات الجينية وإعادة الترتيب متساوية. بعض الرموز للبروتينات التي تعمل بمثابة برامج تشغيل. الشفرات الجينية لـ ROS1 للبروتين الذي يعمل كسائق هي تلك التي يمكنها تشغيل البرنامج عندما يتعلق الأمر بنمو الخلايا وتقسيمها. عندما يعاد ترتيب الجين ، فإن البروتين الشاذ قد يؤدي إلى نمو غير طبيعي وتقسيم للخلية.
هذا البروتين هو واحد من عدد من البروتينات (الإنزيمات) المعروفة باسم كيناز التيروزين. ترسل هذه البروتينات إشارات إلى مركز نمو الخلية لإعلامها بموعد الانقسام والتكاثر.
حتى الآن تم العثور على إعادة ترتيب ROS1 فقط في الأشخاص الذين يعانون من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، ومن هذا النوع ، فقط الأشخاص المصابين بسرطان الغدة الرئوية . لم يتم العثور عليه في الأشخاص الذين لديهم طفرات في EGFR أو KRAS أو ALK redrangements.
مقارنةً بأشكال أخرى من سرطان الرئة ، وجدت دراسة أجريت في عام 2015 ما يلي:
- كان متوسط عمر الأشخاص الذين لديهم إعادة ترتيب ROS1 50.5. ( العمر الوسيط لسرطان الرئة ، بشكل عام ، هو 72.)
- كانت أكثر شيوعًا في النساء حيث بلغت نسبة الإناث 64.5٪. (سرطان الرئة عند الرجال أكثر شيوعًا قليلاً من النساء).
- وكانت نسبة أكبر - 67.7 في المائة - غير مدخنين. (من المؤكد أن سرطان الرئة يحدث لدى غير المدخنين ، مع وجود ما لا يقل عن 20٪ من سرطان الرئة بين النساء اللاتي لا يدخنن أبداً).
- من الأشخاص الذين يعانون من سرطان الغدة الرئوية ، 3.1 في المئة لديهم إعادة ترتيب ROS1.
هل تتساءل عما إذا كان مثبط كيناز التيروزين الذي يعمل على إعادة ترتيب جيني آخر - سرطان الرئة مع إعادة ترتيب ALK أو سرطان الرئة الإيجابي ALK - سيعمل على منع تأثيرات البروتين غير الطبيعي الناتج عن جين ROS1 المعاد ترتيبه؟ حسنًا ، حاول الباحثون استخدام دواء تم استخدامه بنجاح للأشخاص المصابين بسرطان الرئة الإيجابي ALK. المثير للدهشة ، أنها عملت لسرطان الرئة الإيجابي ROS1 أكثر قوة.
الاختبارات التشخيصية
هناك عدة طرق يمكن من خلالها اختبار الأشخاص المصابين بسرطان الرئة لمعرفة ما إذا كان لديهم إعادة ترتيب ROS1. يتم إجراء الاختبار على عينة نسيج من خزعة في الرئة أو جراحة سرطان الرئة. ومن المأمول أن يتوفر الاختبار في المستقبل عبر خزعة سائلة ، وهو اختبار يتم إجراؤه على الدم ويمكن الحصول عليه من خلال سحب دم بسيط.
طرق الاختبار تشمل immunohistochemistry و fluorescence التهجين في الموقع (FISH). الدراسات جارية لتحديد أفضل طرق الاختبار.
نظرًا لأن الأشخاص الذين لديهم ترتيبات إعادة ترتيب ROS1 ليس لديهم طفرات KRAS و EGFR أو إعادة ترتيب ALK (على الأقل ليس في الاختبار الذي تم إجراؤه حتى الآن) ، عادةً ما يتم إجراء الاختبار على الأشخاص الذين يعانون من هذه التحولات وإعادة الترتيب. قد تسمعون هذا باسم سرطان الرئة ذو الخلايا غير الثلاثية "السلبي الثلاثي" ، ولا ينبغي الخلط بينه وبين سرطان الثدي الثلاثي السلبي المختلف كليًا. في إحدى الدراسات ، وجد أن 25٪ من المرضى الذين تم اختبارهم سلبيًا لـ KRAS و EGFR كانوا إيجابيين لجين الاندماج ALK أو ROS1.
ويعتقد أن أي شخص مصاب بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، وخاصة سرطان الغدة الرئوية ، يجب أن يخضع لاختبار وراثي (التنميط الجزيئي) على أورام الرئة. يعتبر الاختبار مهمًا بشكل خاص للشباب البالغين المصابين بسرطان الرئة ، والذين لديهم نسبة عالية من الطفرات القابلة للعلاج ويمكن أن يستجيبوا بشكل جيد لأحد الأدوية في فئة مثبطات التيروزين كيناز. بالإضافة إلى ذلك ، من المهم جدًا أن يتم إجراء الاختبار من قبل المدخنين أبدًا ، حيث أن نسبة حدوث طفرات وإعادة ترتيب عالية بين المدخنين غير المدخنين.
ROS1 سرطان الرئة الإيجابي
سرطان الرئة الإيجابي ROS1 هو ورم في الرئة يختبر نتيجة إيجابية لإعادة ترتيب الجين ROS1 ، وهي واحدة من "طفرات السائق" المعروفة الموجودة في سرطان الرئة. يمثل سرطان الرئة الإيجابي لـ ROS1 نسبة 1 إلى 2٪ فقط من سرطانات الرئة. ولكن ، مع الأخذ في الاعتبار مدى انتشار سرطان الرئة ، فإنه لا يزال يمثل العديد من الأشخاص المصابين بهذا المرض.
تم العثور على إعادة ترتيب ROS1 لأول مرة في ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال ، وهو نوع من سرطان الدماغ ، كما تم العثور عليها في بعض أنواع السرطان الأخرى ، بما في ذلك سرطان المبيض وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان المعدة ، وسرطان الشعب البولي.
من المهم التأكيد على أن نوع إعادة ترتيب الجينات الذي نتحدث عنه هو تغير جيني مكتسب. على عكس بعض التحولات الجينية وإعادة الترتيب التي يولد بها الناس ، وبعضها يمكن أن يؤهب الناس للاصابة بالسرطان ، فإن إعادة ترتيب الجين ROS1 غير موجودة منذ الولادة. لا داعي للقلق من أن يرث أطفالك عملية إعادة الترتيب.
علاج او معاملة
- الجراحة - بالنسبة للأشخاص الذين لديهم المرحلة الأولى للمرحلة IIIA ، قد تكون جراحة سرطان الرئة خيارًا. ليست كل الأورام من هذه المراحل قابلة للتشغيل ، ولكن عندما تكون كذلك ، قد تقدم الجراحة فرصة العلاج.
- العلاج الكيميائي - يوجّه العلاج الموجّه ، بعض عوامل العلاج الكيميائي تكون فعالة أيضًا في الأورام الإيجابية لـ ROS1. يبدو أن سرطان الرئة الإيجابي لـ ROS1 حساس بشكل خاص لعقار العلاج الكيميائي Alimta (pemetrexed) مع أكثر من 50٪ من الأشخاص الذين يستجيبون للدواء في دراسة واحدة.
- العلاجات المستهدفة - Xalkori (crizotinib) هو مثبط كيناز التيروزين الذي تمت الموافقة عليه أصلا لسرطان الرئة إيجابية ALK. يُنصح باستخدام الخط الأول ، أي قبل استخدام أي علاجات أخرى (على الرغم من إمكانية استخدام علاجات أخرى في نفس الوقت) وكذلك لأي شخص كان لديه علاجات مسبقة للمرض. تمت الموافقة على هذا الدواء لسرطان الرئة الإيجابي ALK في عام 2013 وخلق الإثارة في وقت لاحق عندما استجابت التجارب السريرية المرحلة الأولى مع الأشخاص الذين يعانون من سرطان الرئة ROS1 أفضل للدواء. في هذه التجارب السريرية ، كان عدد الأشخاص الذين استجابوا للدواء بين 70 و 80 في المئة. أعطيت الدواء اختراع العلاج لتعيين علاج سرطان الرئة الإيجابي ROS1 في أبريل من عام 2015. Loratinib إذا وافق لأولئك الذين تقدم السرطان في Xalkori. لا يميل Ignyta (entretinib) للعمل في أولئك الذين فشل لهم Xalkori ، ولكن قد يكون مفيدا لأولئك الذين يعانون من النقائل الدماغية.
- التجارب السريرية - تتم دراسة الأدوية الأخرى ، ولا سيما العلاجات المستهدفة ، في التجارب السريرية للأشخاص الذين يعانون من سرطان الرئة الإيجابي ROS1. بعض هذه تشمل Zykadia (ceritinib) ، وهو دواء آخر مماثل ل crizotinib التي وافقت على سرطان الرئة إيجابية ALK. الأدوية الأخرى التي تدرس لعلاج سرطان الرئة إيجابية لإعادة ترتيب ROS1 تشمل Cometriq (cabozantinib) وغيرها. لمعرفة المزيد عن التجارب السريرية لسرطان الرئة ، فكر في الاتصال بخدمة مطابقة التجارب السريرية المجانية المتاحة لجميع مرضى سرطان الرئة.
انبثاث الدماغ
انتشار سرطان الرئة إيجابي ROS1 شائع جدا في الدماغ. وتشير التقديرات إلى أن 25 إلى 40 في المائة من الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة سوف يصابون بالانبثاث الدماغي خلال العامين الأولين من العلاج.
لسوء الحظ ، لا يعمل Xalkori (crizotinib) بشكل جيد للانبثاث الدماغي لدى الأشخاص المصابين بسرطان الرئة الإيجابي ROS1. هذا الدواء ، مثل الكثير ، لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي بشكل جيد. الحاجز الدموي الدماغي هو نظام التحكم في الأغشية المتخصصة التي تعمل على منع السموم (وكذلك أدوية العلاج الكيميائي) من دخول البيئة الحساسة للدماغ.
يمكن أن يعمل العلاج الإشعاعي للانبثاث إلى الدماغ لدى الأشخاص المصابين بسرطان الرئة بشكل جيد. وقد وجد أن الأشخاص الذين لديهم إعادة ترتيب ROS1 لديهم أورام قد تكون حساسة بشكل خاص لهذه العلاجات. يمكن إعطاء الإشعاع بطريقتين مختلفتين:
- العلاج الإشعاعي المجسم - في هذا النهج ، الذي قد تسمعه "cyberknife" أو سكين غاما ، يتم توصيل الإشعاع إلى بقع موضعية في الدماغ.
- العلاج الإشعاعي الكامل للدماغ - مع العلاج الإشعاعي الكامل للدماغ ، يتم علاج الدماغ بأكمله بالإشعاع.
الاختيار بين هذين العلاجين هو مجال للنقاش. العلاج الإشعاعي المجسم - حيث أنه يعالج جزءًا صغيرًا فقط من الدماغ - له آثار جانبية أقل. ومع ذلك ، قد يقلل العلاج الإشعاعي الكامل للدماغ من فرصة حدوث نقائل دماغية متكررة ، وهو أمر شائع جدًا لدى الأشخاص الذين لديهم بالفعل ورم خبيث في الدماغ.
يلعب عدد "النقاط" أيضًا دورًا في هذا القرار. الأشخاص الذين لديهم عدد قليل - ما يصل إلى ثلاث أو أربع نقائل - يمكن علاجهم بطريقة أكثر سهولة من خلال الأسلوب المجسم من أولئك الذين لديهم نقائل متعددة.
مقاومة المخدرات
معظم الناس يصبحون في نهاية المطاف مقاومين ل Xalkori (crizotinib) بسبب الطفرات المكتسبة الجديدة. يظهر دواء جديد في هذه الفئة ، Cometriq (cabozantinib) ، واعدًا جدًا في الدراسات الأولية. يبدو أنه قادر على التغلب على مقاومة هذه الطفرات الثانوية في الدراسات المبكرة.
الحذر فيما يتعلق بفيتامين E و Crizotinib
تشير الدراسات في عامي 2017 و 2018 إلى أن أحد مكونات فيتامين E المسمى توكوفيرول قد يقلل بشكل كبير من فعالية crizotinib. بما أن معظم الفيتامينات E ، بالإضافة إلى الفيتامينات التي تحتوي على فيتامين E هي جزئيا أو إلى حد كبير التوكوفيرول ، يجب تجنب هذه المكملات إلا إذا تم وصفها بشكل محدد من قبل أخصائي الأورام.
المراجع
تميل سرطانات الرئة الإيجابية لـ ROS1 إلى أن تكون عدوانية وتنمو وتنتشر بسرعة كبيرة ، ولكنها تستجيب بطريقة غير مسبوقة للعلاج الموجه. منذ أن تمت الموافقة على العلاج مؤخرًا ، يصعب معرفة متوسط العمر المتوقع للشخص في المتوسط. لكن الردود التي شوهدت حتى الآن مشجعة.
في إحدى الدراسات ، كان متوسط الوقت الذي عملت فيه Xalkori (الوقت الذي توقفت بعده عن العمل لنصف الأشخاص ، ولكنه استمر في العمل للنصف الآخر) هو 17 شهرًا ؛ غالبية الناس المعالجين استجابوا للدواء.
من المأمول أنه عندما يصبح الناس مقاومين لهذا الدواء ، فإن الآخرين سيكونون متاحين ، أو تمت الموافقة عليهم ، أو في التجارب السريرية التي يمكن أن تحل محل الأدوية التي توقفت عن العمل. كما لوحظ ، هناك علامات على أن هذا قد يكون هو الحال.
في المستقبل القريب ، نأمل أن يعامل سرطان الرئة مع هذه الطفرات وإعادة ترتيبها على نحو أشبه بمرض مزمن ، مثل كيف نتعامل مع مرض السكري. حتى لو كان السرطان غير قابل للشفاء بعد ، فمن المؤمل أن يكون قابلاً للتحكم.
الدعم والمجتمع
جمعت مجموعة رائعة من الأشخاص المصابين بسرطان الرئة الإيجابي ROS1 معًا. لقد تم توصيل ROS1Ders لتسريع البحث في علاجات الأورام الإيجابية لـ ROS1. وبما أن هذا هو شكل جزيئي غير شائع نسبيا للورم ، فإن العديد من أطباء الأورام في المجتمع ليسوا على دراية بأحدث الأبحاث والتجارب السريرية المتاحة. على موقعهم لديهم روابط لأفضل الأطباء والباحثين الذين يدرسون سرطان الرئة الإيجابي ROS1 في حالة رغبة طبيبك في استشارة شخص ما في قلب البحث. مبادرة Global ROS1 هي شراكة تربط الباحثين والمرضى ومقدمي الرعاية والأطباء في جميع أنحاء العالم لتحسين نتائج المرضى وتسريع البحث.
كلمة من
لا ينبغي لأحد أن يمر بسرطان الرئة وحده. إذا تم تشخيص حالة أحد أفراد عائلتك بسرطان الرئة ، تحقق من هذه الأفكار حول متى يكون أحد أفراد عائلتك مصابًا بسرطان الرئة .
قد تكون المشاركة في مجتمع سرطان الرئة مفيدة للغاية ، حتى بالنسبة لأولئك الذين يتجنبون المجموعات عادة. بما أن سرطان الرئة الإيجابي لـ ROS1 غير شائع إلى حد ما ، فمن غير المحتمل أن تجد العديد من الأشخاص في مجتمعك الذين يواجهون نفس التحديات الجسدية والعاطفية التي تواجهك.
في عام 2015 ، في قمة LUNGevity HOPE ، تكونت مجموعة تتكون بشكل حصري من الأشخاص الذين يواجهون سرطان الرئة الإيجابي ROS1. هذا هو العصر المثير للأشخاص الذين يعانون من سرطان الرئة ، حيث يعمل المرضى جنباً إلى جنب مع الأطباء ليس فقط لفهم مرضهم ، ولكن لإعطاء مدخلات حول الأبحاث التي لا تزال بحاجة إلى القيام بها.
مصادر:
Davare، M.، Saborowski، A.، Eide، C. et al Foretinib هو مثبط قوي لبروتينات الانصهار الأنكوجيني ROS1. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon، A.، Somwar، R.، Wagner، J. et al. تحور مذيب مقاوم للرائحة crizotinib crizotinib مستجيب للعلاج بالكابوزانتنب في مريض مصاب بسرطان الرئة ROS1 المعاد ترتيبه. بحوث السرطان السريرية . 2015 ديسمبر 16.
Katayama، R.، Kobayashi، Y.، Friboulet، L. et a. Cabozantinib يتغلب على المقاومة crizotinib في ROS1 سرطان إيجابية الانصهار. بحوث السرطان السريرية . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas، R.، Hasan، Y.، Nicholas، M.، and R. Salgia. ROS1 إعادة ترتيب الخلايا الخبيثة الدماغية سرطان الرئة غير خلية صغيرة الاستجابة للعلاج الإشعاعي جرعة منخفضة. مجلة علم الأعصاب السريري . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres، J.، Zalcman، G.، Crino، L. et al. العلاج Crizotinib لورم الغدة الرئوية المتقدم ورحلة إعادة ترتيب ROS1: نتائج من الفوج EUROS1. مجلة علم الأورام السريرية . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist، L، and J. Neal. شخصية ، العلاج الموجه جينوتايب لسرطان الرئة خلية متقدمة غير صغيرة. حتى الآن. 01/12/16.
Shaw، A.، Ou، S.، Bang، Y. et al. أعد Crizotinib في ROS-1 سرطان الرئة غير الخلايا الصغيرة. مجلة نيو انغلاند للطب . 2014. 371 (21): 1963-71.
سليمان ، ب. التحقق من إعادة ترتيب ROS1 كهدف علاجي في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. مجلة علم الأورام السريرية . 9 فبراير 2015.
> Uchihara، Y.، Kidokoro، T.، Tago، K. et al. مكون رئيسي من فيتامين E ، توكوفيرول يثبط نشاط مكافحة الورم من Crizotinib ضد الخلايا التي تم تحويلها بواسطة EML4-ALK. المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة . 2018 فبراير 11. (Epub before of print).