ما هو EGFR سرطان الرئة الإيجابي؟

إدارة EGFR سرطان الرئة الإيجابي

ما هو تحور EGFR ولماذا هو مهم مع سرطان الرئة؟ كيف يتم اختبار هذا وكيف يتم علاجها؟ من الذي عادة ما يكون لديه طفرة EGFR وماذا يعني فيما يتعلق بك تشخيص؟

نظرة عامة

EGFR سرطان الرئة الإيجابي يشير إلى سرطان الرئة التي اختبار إيجابي لطفرة EGFR. يرمز EGFR إلى مستقبل عامل النمو الظهاري ، وهو بروتين موجود على سطح الخلايا السرطانية الطبيعية للخلايا السرطانية مثل خلايا سرطان الرئة.

إن طفرات EGFR هي الأكثر شيوعًا في الأشخاص المصابين بسرطان الرئة الغضروفي (وهو شكل من أشكال سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة) ، وهي أكثر شيوعًا مع سرطان الرئة لدى غير المدخنين ، وهي أكثر شيوعًا لدى النساء أكثر من الرجال.

إن حدوث طفرة في ترميز الجينات لـ EGFR هو أكثر الطفرات شيوعًا بين المصابين بسرطان الرئة ، وهذا يعني أنه التغيير الجيني الأكثر شيوعًا والذي تتوفر به علاجات تستهدف الخلايا السرطانية مباشرة. وقد أحرز تقدم هائل في علاج سرطان الرئة مع هذه الشخصية الجزيئية خاصة في السنوات الأخيرة. بدءاً بموافقة Iressa (gefitinib) في عام 2003 - في الوقت الذي كان لا يزال لدينا فهم ضئيل بشأن EGFR - ما يقرب من نصف الأدوية الجديدة المعتمدة لعلاج سرطان الرئة اعتبارا من عام 2016 معالجة هذا الملف الجزيئي خاصة.

ما هي طفرة EGFR؟

تشير طفرة EGFR إلى طفرة (تلف) إلى جزء من الحمض النووي في خلية سرطان الرئة التي تحمل "وصفة" لجعل EGFR (البروتينات عامل نمو عامل البشرة).

تحتوي نواة كل خلية من خلايانا على الحمض النووي الخاص بنا ، والذي يتكون بدوره من الجينات. هذه الجينات بمثابة مخطط لجميع البروتينات المنتجة في أجسامنا. بعبارة أخرى ، تشبه جيناتنا الكلمات في دليل التعليمات الذي يصف كيفية بناء جميع مكونات جسمنا.

تشارك بعض البروتينات المنتجة باستخدام هذه التعليمات الجينية في عملية تنظيم نمو وتقسيم الخلايا.

عندما يتلف الجين الذي يحمل تعليمات تكوين EGFR - متحور - يتم ترجمته إلى بروتينات غير طبيعية.

في هذه الحالة ، البروتينات غير الطبيعية لمستقبلات النمو الظهارية (EGFR). هذه البروتينات غير الطبيعية ، بدورها ، تؤدي وظيفة "غير طبيعية" في تنظيم نمو الخلية. هناك عدة طرق مختلفة يمكن فيها تحور هذا الجين (انظر أدناه).

ما هو EGFR بالضبط؟

تحتوي خلايانا على العديد من المستضدات (بروتينات فريدة) على السطح. EGFR (مستقبل عامل نمو البشرة) هو واحد من هذه البروتينات الموجودة على سطح الخلايا السرطانية وكذلك الخلايا الطبيعية. يمكن اعتبار EGFR كمفتاح ضوئي. عندما ترتبط عوامل النمو (في هذه الحالة كينازات التيروزين) بـ EGFR على السطح الخارجي للخلية ، ينتج عن ذلك إرسال إشارة إلى نواة الخلية لإخبارها بأن تنمو وتنقسم.

في بعض الخلايا السرطانية ، يتم التعبير عن هذا البروتين بشكل مفرط. وتكون النتيجة مماثلة لمفتاح الضوء الذي يتم تركه في وضع "التشغيل" ، مما يخبر الخلية بالاستمرار في النمو والقسمة حتى عندما يجب إيقافها. بهذه الطريقة ، يشار إلى طفرة EGFR في بعض الأحيان باسم "طفرة التنشيط".

لدينا الآن أدوية متوفرة - مثبطات كيناز التيروزين - التي تستهدف "بشكل محدد" هذا البروتين في بعض الخلايا السرطانية.

هذه العقاقير تمنع الإشارات التي تنتقل إلى داخل الخلية ، ويتوقف نمو الخلية.

عوامل الخطر والانتشار

توجد طفرة في EGFR في حوالي 15٪ من الأشخاص المصابين بسرطان الرئة في الولايات المتحدة ، على الرغم من أن هذا العدد يزداد إلى 35 إلى 50٪ في الأشخاص المنحدرين من أصل شرق آسيوي.

هو الأكثر شيوعا وجدت في الأشخاص الذين يعانون من نوع من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة يسمى سرطان الغدة الرئوية. (يشار إلى هذه السرطانات أيضًا باسم "سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة في الخلية الخبيثة). وفي الوقت الحالي ، حوالي 85٪ من سرطانات الرئة هي سرطان رئة الخلايا غير الصغيرة ، ومن بين هؤلاء ، أكثر من 50٪ من الأورام الغدية في الرئة.

طفرات EGFR هي:

اختبار الجينات

من المستحسن الآن ذلك كل شخص مصاب بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة - وخاصة سرطان الغدة الرئوية - له تنميط جزيئي (اختبار جيني) يتم على أورامه للبحث عن وجود تشوهات وراثية في خلايا سرطان الرئة.

قد يكون من المربك أن تسمع عن الطفرات الجينية في خلايا السرطان الخاصة بك مع كل الحديث عن الجينات وسرطان الثدي. على النقيض من طفرات الجينات الوراثية ، تلك التي تحملها منذ الولادة ، ومع ذلك ، فإن الطفرات التي توجد مع التنميط الجزيئي هي طفرات جينية مكتسبة (طفرات جسدية). هذه الطفرات غير موجودة عند الولادة ولكنها تنمو في وقت لاحق في الحياة في عملية خلية تصبح خلية سرطانية.

يمكن أن تحتوي الخلايا السرطانية على العديد من الطفرات ، لكن عددًا قليلاً منها فقط منخرط بشكل مباشر في عملية السرطان. هذه الطفرات تؤدي إلى إنتاج بروتينات غير طبيعية توجه نمو وتطور خلية سرطانية. هذه البروتينات الشاذة "تدفع" نمو وانتشار السرطان ، وبالتالي فإن الطفرات الجينية المسؤولة عن إنتاجها تسمى "طفرات السائق". بعض ، ولكن ليس كل من "الطفرات السائق" هي أيضا طفرات مستهدفة "أو" طفرات قابلة للتنفيذ "التي تشير إلى حقيقة أنه يمكن استهدافها من قبل المخدرات.

وتشير التقديرات إلى أن طفرات السائق موجودة في 60 في المائة من الأشخاص المصابين بسرطان الغدة الرئوية ، ومن المتوقع أن ينمو هذا العدد ، وكذلك طفرات السائقين في أشكال أخرى من سرطان الرئة ، مع زيادة فهمنا لبيولوجيا السرطان. تشمل طفرات المشغل الشائعة ما يلي:

للعديد من هذه التشوهات ، تتوفر العلاجات المستهدفة الآن. هذه الأدوية تستهدف الخلايا السرطانية على وجه التحديد ، وغالبا ما يكون لها آثار جانبية أقل من أدوية العلاج الكيماوي التقليدية - الأدوية التي تستهدف جميع الخلايا التي تنمو بسرعة.

بالإضافة إلى ذلك ، يتم إجراء التجارب السريرية لأنواع أخرى من الطفرات والتغيرات الجينية بالإضافة إلى أنواع مختلفة من سرطان الرئة. بشكل عام ، لا يملك الناس عادة أكثر من واحدة من هذه الطفرات. على سبيل المثال ، من غير المحتمل (ولكن ليس مستحيلاً) بالنسبة لشخص لديه طفرة EGFR أن يكون لديه أيضًا إعادة ترتيب ALK أو طفرة KRAS في خلايا سرطان الرئة لديهم.

التشخيص

خزعة الأنسجة

من أجل إجراء اختبار الجينات ، يجب الحصول على عينة من ورمك. معظم الوقت ، يتطلب الاختبار عينة من الأنسجة التي تم الحصول عليها خلال خزعة الرئة . ويمكن القيام بذلك من خلال خزعة الإبرة ، أو أثناء تنظير القصبات ، أو من خلال خزعة مفتوحة للرئة. في بعض الأحيان يتم إجراء الاختبار على الورم الذي تمت إزالته تمامًا أثناء جراحة سرطان الرئة.

خزعة سائلة

في يونيو من عام 2016 ، تمت الموافقة على اختبار جديد خزعة السائل للكشف عن الطفرات EGFR. بخلاف خزعات الأنسجة الأكثر تدخلاً ، يمكن إجراء هذا الاختبار من خلال اختبار بسيط للدم. في الوقت الحاضر ، لا تزال هذه الاختبارات تعتبر تحقيقية ولا تستخدم لوحدها لتوجيه تشخيص وعلاج سرطان الرئة ، ولكنها تقدم الكثير من الأمل. ومن المأمول أن توفر هذه الاختبارات خيار مراقبة الأشخاص المصابين بسرطان الرئة الإيجابي EGFR في الوقت الحقيقي في المستقبل. في الوقت الحالي ، نتعلم فقط أن الورم أصبح مقاومًا للعلاجات التي تستهدف EGFR عندما يفشل في الاستجابة (يبدأ في النمو أو الانتشار) على مسح الرئة. ومن شأن إجراء الخزعات السائلة أن يمنح الأطباء فرصة تعلم أن الورم أصبح مقاومًا - وبالتالي تغير إلى علاج أكثر فاعلية - في وقت أقرب مما هو ممكن الآن.

التغيرات الوراثية في خلايا السرطان

لفهم التنميط الجزيئي والعلاجات المستهدفة لسرطان الرئة بشكل أفضل ، من المفيد تحديد بعض المبادئ الجينية الأساسية. هناك عدة أنواع مختلفة من التغيرات الجينية التي قد تحدث في الخلايا السرطانية. وتشمل هذه:

هناك أيضا أنواع مختلفة من الطفرات. بعض هذه ، بشكل بسيط ، تشمل:

أنواع

لا تشير طفرة EGFR إلى خلل وحيد في الجين. بدلا من ذلك ، هناك العديد من أنواع مختلفة من الطفرات EGFR التي تختلف في كل من نوع من الطفرات (كما هو موضح أعلاه) وفي موقع الطفرة في الجين. وبعبارة أخرى ، هناك العديد من الطرق التي يمكن بها تغيير EGFR وراثيا

يمكن أن تحدث الطفرات في EGFR في مواقع مختلفة في exon 18 إلى 21. أكثر طفرات EGFR شيوعًا (حوالي 90٪) هي إما exon 19 حذف (مادة جينية مفقودة) أو exon 21 L858 point mutations. (انظر الطفرات T790 التي غالبا ما تحدث مع المقاومة.)

علاج او معاملة

يوجد حاليا ثلاثة أدوية معتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) متاحة لعلاج سرطان الغدة الرئوية الإيجابي EGFR ، بالإضافة إلى دواء لسرطان الخلايا الحرشفية وأخرى لسرطان الرئة الإيجابي المقاوم EGFR. ويشار إلى هذه الأدوية باسم مثبطات التيروزين كيناز. يمنعون نشاط بروتين EGFR.

الأدوية المعتمدة لورم الغدة الرئوية ما يلي:

الأدوية المعتمدة لطفرات T790 تشمل:

قد تسمع حديثك عن أخصائي الأورام عن "أجيال" من هذه الأدوية. تارسيفا هو أحد مثيلات EGFR من الجيل الأول ، جيلوتريف هو الجيل الثاني ، و Tagrisso ، مثبط EGFR من الجيل الثالث.

مثبطات EGFR لالأدرنوكارسينوما الرئة

مع توفر ثلاثة أدوية للخط الأول من أجل EGRR موجات سرطان الرئة الإيجابية ، كيف يختار الأطباء أي من مثبطات التيروزين كيناز قد تعمل بشكل أفضل مع سرطان خاص بك؟

يعتمد اختيار مثبطات EGFR بشكل كبير على تفضيل أخصائي الأورام (وموقعك) هناك بعض الاختلافات البسيطة . يتمتع Iressa بسمعة أقل من الآثار الجانبية ، ويمكن اعتباره الخيار الأول لشخص ما مع حالات الأدوية الرئيسية الأخرى أو عند كبار السن. في المقابل ، قد يكون لجيلوتريف تأثيرات جانبية أكبر نوعًا ما (خاصة قروح الفم) ولكن قد يكون له أيضًا فائدة أكبر للبقاء على قيد الحياة. قد يعمل غيلوتريف أيضًا بشكل أفضل قليلاً للأشخاص الذين لديهم حذف للجين في عام 19. ومع ذلك ، هناك العديد من العوامل الأخرى التي يرغب أخصائي الأورام في التفكير فيها مع سرطان خاص.

EGFR وسرطان الخلايا الحرشفية في الرئتين

يمكن أيضًا استهداف مسار EGFR للأشخاص المصابين بسرطان الخلايا الحرشفية في الرئتين الذين ليس لديهم طفرات في EGFR ، ولكن بآلية مختلفة.

بدلا من طفرة EGFR التي تقود هذه السرطانات ، يرتبط النمو بدلا من ذلك بتضخيم EGFR . وبدلاً من استخدام مثبطات التيروزين كيناز لاستهداف طفرة EGFR ، فإن الأجسام المضادة لـ EGFR هي فئة من الأدوية المستخدمة التي ترتبط بـ EGFR على السطح الخارجي للخلية (في السرطانات التي ليس لديها طفرة في EGFR) لقطع مسار الإشارة.

تمت الموافقة على Portrazza (necitumumab) في عام 2015 جنبا إلى جنب مع العلاج الكيميائي للأشخاص الذين يعانون من سرطان الخلايا الحرشفية المتقدمة في الرئتين الذين لم يتلقوا العلاج المسبق. Portrazza عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة ( جسم مضاد من صنع الإنسان) يمنع نشاط EGFR. تم استخدام أدوية مضادة للجسم المضاد لـ EGFR - مثل الأدوية Erbitux (سيتوكسيماب) و Vectibix (panitumumab) - مع أنواع أخرى من السرطان أيضًا.

خلافا للأدوية المستخدمة ل adenocarcinoma أعلاه التي تعطى عن طريق الفم ، يتم إعطاء دواء علاج مضاد EGFR Portrazza عن طريق الوريد.

مقاومة للعلاج

لسوء الحظ ، على الرغم من أن سرطانات الرئة قد تستجيب بشكل جيد جدًا لمثبطات التيروزين كيناز في البداية ، فإنها دائمًا ما تصبح مقاومة مع مرور الوقت. ومع ذلك ، يمكن أن يختلف مقدار الوقت قبل تطور المقاومة بشكل كبير. في حين أن متوسط ​​الوقت بين بداية العلاج وتطوير المقاومة هو من 9 إلى 13 شهرا ، ظلت هذه الأدوية فعالة لبعض الناس لسنوات عديدة.

في الوقت الحالي ، نكتشف عادة أن الورم أصبح مقاومًا عندما يبدأ في النمو مرة أخرى أو الانتشار. وكثيرا ما يتم أخذ خزعة متكررة ، يتبعها التنميط الجزيئي في ذلك الوقت. كما ذكرنا أعلاه ، من المؤمل أن تصبح الخزعات السائلة طريقة لتحديد متى يصبح الورم مقاومًا في المستقبل.

علاج EGFR سرطان الرئة الإيجابي

مثلما توجد عدة أنواع مختلفة من طفرات EGFR ، هناك العديد من الآليات التي يمكن أن تصبح بها السرطانات مقاومة. تتغير الخلايا السرطانية دائمًا ، وغالبًا ما تطور طفرات تجعلها مقاومة للأدوية المستخدمة.

في نصف الأشخاص تقريبًا ، يحدث تحور ثانٍ - وهو عبارة عن حذف 20 exon يدعى EGFR T790. تؤثر هذه الطفرة على منطقة EGFR التي يرتبط بها مثبطات التيروزين كيناز الأولى والثانية (مثل Tarceva) ، مما يجعل جميع الأدوية الثلاثة المذكورة أعلاه (Tarceva و Gilotrif و Iressa) غير فعالة. بالنسبة لأولئك الذين يعانون من الطفح الجلدي النقيلي EGFR T790 سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، فقد تمت الموافقة على دواء Tagrisso أو AZD9291 (osimertinib). ولكن ، مع تطور المقاومة مع أدوية الجيل الأول ، قد تتطور المقاومة المكتسبة إلى مثبطات التيروزين كيناز من الجيل الثالث أيضًا. نأمل أن يستمر تطوير العقاقير للأورام المقاومة ، حتى يتمكن العديد من الناس من العيش مع سرطان الرئة كشكل من أشكال الأمراض المزمنة - وليس الشفاء ، ولكن السيطرة عليها مع هذه الأدوية.

رابط إلى Bra in Metastases

لسوء الحظ ، وبسبب وجود الحاجز الدموي الدماغي - وهي منطقة من الخلايا المتماسكة بشدة والتي تصيب الشعيرات الدموية في الدماغ - فإن العديد من هذه الأدوية غير قادرة على الوصول إلى الخلايا السرطانية التي انتقلت إلى الدماغ. تم تصميم حاجز الدم في الدماغ للحد من قدرة السموم على الوصول إلى الدماغ ، ولكن للأسف ، غالباً ما يمنع العلاج الكيميائي والعلاجات المستهدفة من الوصول إلى الدماغ كذلك. بما أن سرطان الرئة لديه ميل للانتشار إلى الدماغ ، فقد كان هذا مشكلة كبيرة لأولئك المصابين بسرطان الرئة مع النقائل الدماغية .

أحد الأدوية التي تجري دراستها حاليًا في التجارب السريرية - تم تصميم AZD3759 لاختراق الحاجز الدموي الدماغي ، ومن المأمول أن يساعد هذا الدواء ، أو الآخرين الذين تم تقييمهم ، أولئك الذين يعانون من سرطان الرئة إيجابي الطفرات EGFR الذين لديهم أيضًا نقائل دماغية أو مرض سرطانات دماغية. .

الآثار الجانبية العلاج

التأثير الجانبي الأكثر شيوعا لمثبطات التيروزين كيناز ، والذي يوجد في حوالي 80٪ من الناس ، هو طفح جلدي. أقل في كثير من الأحيان ، قد يحدث الإسهال أيضا.

يشبه تارسيفا (الطفح الجلدي) الطفح الجلدي (والطفح الجلدي من مثبطات كيناز التيروزين الأخرى) حب الشباب ، يحدث على الوجه وأعلى الصدر والظهر. وفقا لجانب الطفح ، إذا لم يكن هناك رؤساء أبيضين ، يتم استخدام كريم كورتيكوستيرويد الموضعي (وهو كريم هيدروكورتيزون ، على سبيل المثال). إذا كانت الرؤوس البيضاء موجودة والطفح يبدو مصابا ، يتم استخدام المضادات الحيوية عن طريق الفم. في بعض الأوقات ، يجب تقليل جرعة الأدوية.

التجارب السريرية

كما لوحظ سابقا ، تم إحراز تقدم هائل في تحديد التغيرات الجينية مع سرطان الرئة والعلاجات المستهدفة لعلاج هذه التغيرات. هناك العديد من التجارب السريرية الموجودة حاليا تبحث في أدوية أخرى لعلاج سرطان الرئة إيجابي EGFR ، فضلا عن علاجات للتغيرات الجزيئية الأخرى في الخلايا السرطانية.

وفقا للمعهد الوطني للسرطان ، يجب على الأشخاص المصابين بسرطان الرئة التفكير في المشاركة في التجارب السريرية. كانت العديد من الأدوية المستخدمة الآن متاحة فقط كجزء من تجربة سريرية منذ فترة وجيزة. عملت العديد من منظمات سرطان الرئة معا لتشكيل خدمة مطابقة التجارب السريرية سرطان الرئة لأي شخص يعاني من سرطان الرئة. من خلال هذه الخدمة المجانية ، يمكن للأطباء مطابقة سرطان الرئة الخاص بك إلى التجارب السريرية التي تجري في أي مكان في العالم.

الدعم والتعامل

إذا كنت قد تم تشخيصها مؤخرًا بسرطان الرئة ، فأنت تقوم بأحد أفضل الأشياء التي يمكنك القيام بها ، مع أخذ الوقت الكافي لمعرفة المزيد عن السرطان. فيما يلي بعض النصائح حول كيفية العثور على معلومات جيدة حول السرطان عبر الإنترنت ، بالإضافة إلى بعض الخطوات الأولى التي يجب اتخاذها عند تشخيصك حديثًا .

بالإضافة إلى التعرف على السرطان ، فإن تعلم كيفية الدفاع عن نفسك كمريض للسرطان يحدث فارقاً للكثيرين. في حين قد تكون أكثر اعتادًا على شرائط وردية من شرائط سرطان الرئة البيضاء ، فإن مجتمع دعم سرطان الرئة قوي وقوي. يجد الكثير من الناس أنه من المفيد المشاركة في مجموعات الدعم والمجتمعات هذه ، ليس فقط كطريقة للعثور على دعم من شخص "موجود هناك" ولكن كوسيلة لمواكبة أحدث الأبحاث حول هذا المرض.

إن العلاجات - ومعدلات البقاء على قيد الحياة - من أجل سرطان الرئة آخذة في التحسن ، وهناك الكثير من الأمل. كان هناك المزيد من العلاجات الجديدة التي تمت الموافقة عليها في الفترة ما بين 2011 و 2015 مقارنة مع فترة الأربعين عامًا التي سبقت عام 2015. ومع ذلك ، يعتبر السرطان ماراثونًا وليس سباقًا. إذا كنت تتعامل مع السرطان ، تواصل مع عائلتك وأصدقائك واسمح لهم بمساعدتك. إن الحفاظ على موقف إيجابي من السرطان مفيد في بعض الأحيان ، ولكن تأكد من أن لديك عدد قليل من الأصدقاء المقربين يمكنك أن تكون منفتحين تمامًا وتعبّر عن مشاعرك غير الإيجابية والخائفة. إذا كان الشخص الذي تم تشخيص حالته هو الشخص الذي تم تشخيص حالته ، فراجع هذه الأفكار حول ما يعنيه حقاً العيش مع السرطان .

مصادر:

Greenhalgh، J.، Dwan، K.، Boland، A. et al. علاج الخط الأول من مستقبلات عامل نمو البشرة المتقدمة (EGFR) طفرة إيجابية غير سرطان الخلايا الرئوية غير الصغيرة. قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية . 2016. 5: CD010383.

Hasegawa، T.، Ando، M.، Maemondo، M. et al. دور حالة التدخين على بقاء مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة في حالة عدم تطور سيرورة تنشيط تنشيط طفرات مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) الذي يحصل على مفاعل التيروزين كيناز الأول من نوع EGFR مقابل العلاج الكيميائي المزدوج البلاتيني: تحليل تجميعي للتجارب العشوائية المحتملين . طبيب الأورام . 2015. 20 (3): 307-15.

Tan، C.، Cho، B.، and R. Soo. الجيل المقبل من عامل نمو البشرة عامل التيروزين كيناز مثبطات في عامل نمو البشرة عامل سرطان الخلايا الرئوية غير الصغيرة -mutant. سرطان الرئة . 2016. 93: 59-68.

Tan، D.، Yom، S.، Tsao، M. et al. الرابطة الدولية لدراسة بيان توافق الآراء سرطان الرئة على تحسين إدارة EGFR الطفرة إيجابية سرطان الخلايا الرئوية غير الصغيرة: الوضع في عام 2016. مجلة أورام الصدر . 2016 20 مايو. (Epub قبل الطباعة).

مركز السرطان فاندربيلت. MyCancerGenome.org. EGFR في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC). تم التحديث في 6/18/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/