EML4-ALK في سرطان الرئة ودور Crizotinib
إذا أخبرك طبيبك أن لديك إعادة ترتيب ALK أو سرطان الرئة إيجابي ALK ، فقد تشعر وكأنك في بلد يتحدث لغة أجنبية بدون مترجم. ما هو ALK بالضبط ، وما مدى شيوع عملية إعادة ضبط ALK ، وكيف يتم علاج الأشخاص المصابين بسرطان الرئة الإيجابي ALK؟
تعريف طفرة ALK
إعادة ترتيب ALK هي خلل في الجين الذي يمكن أن يحدث في الخلايا السرطانية مثل خلايا سرطان الرئة.
كمراجعة سريعة ، الجينات هي أجزاء من الكروموسومات في الحمض النووي لدينا التي ترمز لأشياء مثل لون العين ولون الشعر. كما أنها هي المخطط الذي يرمز إلى البروتينات التي تدير العمليات التي تحافظ على سلامة أجسامنا - أو تسبب في انقسام الخلايا وتنميتها.
الخلايا السرطانية هي الخلايا التي خضعت لعدة طفرات جينية - تغيرات في الجينات - في عملية التحول إلى خلايا سرطانية. مثل البشر ، كل سرطان مختلف ويحمل طفرات مختلفة وتغيرات وراثية. هذه الجينات الطافرة بدورها تتحول إلى بروتينات غير طبيعية وتؤدي وظائف غير طبيعية - مثل دفع نمو السرطان.
اكتشف في عام 2007 ، طفرة ALK هي طفرة في جين يدعى ALK (كُرَةُ الليمفوما كيناز) ، لتكون أكثر دقة ، هذه الطفرة هي في الواقع إعادة ترتيب للجينات - عبارة عن اندماج جينيْن يُعرفان باسم ALK و EML4 (بروتين echinoderm مرتبط بالميكروبول). مثل 4.) هذا الجين الشاذ (جين الانصهار) في الشفرات الدائرية لبروتين غير طبيعي يدعى التيروزين كيناز (هناك أنواع عديدة من كينازات التيروزين.)
كينازات تيروزين هي عبارة عن إنزيمات (بروتينات) تعمل بمثابة رسل كيميائي ، ترسل إشارات إلى مركز نمو الخلايا الذي يخبر الخلية بأن تقسم وتتكاثر. بطريقة مبسطة ، "تسيير" كيناز التيروزين أو يملي نمو السرطان (تُعرف الطفرات مثل جين EML4-ALK الاندماجي باسم "طفرات السائق").
الجزء المثير من هذا الاكتشاف هو أنه يمكن الآن معالجة بعض أنواع السرطان بمثبطات التيروزين كيناز ، والأدوية التي تحجب التيروزين كيناز (في هذه الحالة البروتين الانصهار EML4-ALK) وتمنع نمو السرطان عن طريق منع الإشارات التي تخبر الخلية لتقسيم. من خلال التحكم بشكل أساسي في التبديل "على الخروج" من السرطان ، حسنت هذه الأدوية حياة بعض الأشخاص الذين يعيشون مع السرطان الذين لديهم طفرات ALK.
بعض الناس على دراية تحور آخر وجدت في بعض الناس مع سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، ودعا طفرة EGFR . تؤدي هذه الطفرة أيضًا إلى تكوين بروتينات كيناز تيروزينية غير طبيعية ، كما أن مثبط كيناز التيروزين EGFR Tarceva (erlotinib) قد وسع حياة العديد من الأشخاص المصابين بسرطان الرئة الذين لديهم ورم إيجابي لهذه الطفرة.
تتحدث المقالات التالية عن دور الطفرات في الخلايا السرطانية:
ما هو سرطان الرئة إيجابي ALK؟
يشير سرطان الرئة الإيجابي ALK إلى الأشخاص الذين لديهم سرطان الرئة الذي يختبر إيجابية لطفرة ALK (جينات الاندماج EML4-ALK.) هذه الطفرة موجودة في ثلاثة إلى خمسة في المئة من الأشخاص المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة . قد يبدو ذلك رقمًا صغيرًا للوهلة الأولى ، ولكن بالنظر إلى العدد الكبير من الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان الرئة كل عام في الولايات المتحدة (يقدر بأكثر من 200000 في عام 2017) ، فإن هذا العدد كبير جدًا في الواقع.
هل تتم إعادة ترتيب ALK فقط في سرطان الرئة؟
تم العثور على هذا الجين الانصهار EML4-ALK أيضا في بعض الناس مع ورم الخلايا البدائية العصبية والأورام اللمفاوية لخلية كبيرة .
توضيح الطفرات في الأشخاص المصابين بالسرطان
هناك نقطة محيرة ومهمة يجب ملاحظتها وهي أن جين EML4-ALK ليس طفرة وراثية مثل طفرات BRCA1 و BRCA2 لدى بعض الأشخاص المصابين بسرطان الثدي (وبعض أنواع السرطان الأخرى). الأشخاص الذين لديهم سرطان رئوي إيجابي لـ EML4 لم يولد الجين الانصهار مع الخلايا التي لديها هذه الطفرة ولم يرث الميل إلى هذه الطفرة من والديهم. بدلا من ذلك ، هذا هو طفرة المكتسبة التي تتطور في بعض الخلايا السرطانية كجزء من تطور السرطان.
التشخيص
يتم تشخيص طفرة ALK عن طريق التنميط الجزيئي لعينة من الورم. من المهم في إجراء هذا الاختبار الحصول على كمية كافية من الأنسجة من خزعة الرئة أو جراحة سرطان الرئة. كما يبحث الباحثون عن طرق لتحديد ما إذا كانت طفرة ALK موجودة قبل إجراء الاختبارات الجينية ، أو يمكن أن تكون بديلاً للاختبارات الجينية. بعض الأشياء التي تشير إلى حدوث طفرة ALK قد تشمل ما يلي:
- الدم - اختبار يسمى CEA (مستضد carcinoembryonic) يميل إلى أن يكون سلبيا في الأشخاص الذين يعانون من طفرات ALK.
- الأشعة - في إحدى الدراسات ، ظهر الأورام الإيجابي لـ ALK صلبًا ولم يكن يحتوي على شيء يسمى مظهر زجاج الأرض. وعلى النقيض من ذلك ، فإن 50 في المائة من أولئك الذين لم يحدث لديهم هذا التحول لديهم دراسات إشعاعية ذات مظهر زجاجي أرضي.
في هذا الوقت ، ومع ذلك ، لا يزال التنميط الجزيئي (الاختبارات الجينية) أفضل اختبار وهو مستوى الرعاية.
من المرجح أن يكون لديه طفرة ALK؟
تختلف أنواع الطفرات الموجودة في سرطان الرئة باختلاف نوع سرطان الرئة . جينات الاندماج EML4-ALK هي الأكثر شيوعًا في الأشخاص الذين لديهم نوع من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة يسمى سرطان الغدة الرئوية (adenocarcinoma) . ومع ذلك ، في حالات نادرة ، تم العثور على ALK في الأشخاص المصابين بسرطان الخلايا الحرشفية في الرئتين (نوع آخر من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة) وسرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة .
هناك أيضا بعض الأشخاص الذين هم أكثر عرضة لامتلاك جين ALK الاندماج. ويشمل ذلك المرضى الأصغر سنا ، والأشخاص الذين لم يدخنوا قط (أو يدخنون القليل جدا) ، والنساء ، وأولئك الذين لديهم عرق شرقي آسيوي . في دراسة حديثة ، وجد أن المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا قد ثبتت صحتهم لجين الاندماج EML4-ALK الذي يقارب 50٪ من الوقت (على النقيض من 3 إلى 5٪ من الأشخاص من جميع الأعمار المصابين بسرطان الرئة).
من ينبغي اختباره لتحول ALK (إعادة ترتيب)؟
عملت العديد من المنظمات مع بعضها لوضع مبادئ توجيهية حول من يجب اختباره لتحور ALK. كان الإجماع على أن جميع المرضى الذين يعانون من سرطانات غدية في مرحلة متقدمة يجب اختبارهم لكل من طفرات ALK و EGFR ، بغض النظر عن الجنس وتاريخ التدخين وعوامل الخطر الأخرى والعرق.
أحد القيود هو أن بعض الأورام بها مناطق تبدو وكأنها أنواع مختلفة من سرطان الرئة. على سبيل المثال ، قد تبدو الأنسجة الموجودة في جزء من الخزعة مثل سرطانة غدية ونسيج في جزء آخر من عينة الخزعة قد يبدو مثل سرطان الرئة صغير الخلية.
هناك بعض الاستثناءات التي قد يضيفها الأطباء إلى هذه الإرشادات. على سبيل المثال ، قد يوصى بإجراء اختبار للشخص الذي لم يدخن أبدًا ، على الرغم من أن نوع سرطان الرئة لا يبدو أنه سرطان غدي. من المرجح أن تتغير هذه المبادئ التوجيهية كلما تعلّم المزيد عن هذه الطفرات ، ويتم اكتشاف طفرات أخرى وتطوير العلاجات اللاحقة.
كيف يتم علاج سرطان الرئة الإيجابي ALK؟
على الرغم من اكتشاف إعادة ضبط ALK لسرطان الرئة في عام 2007 ، فقد تمت الموافقة على علاج (الآن أربعة) للأشخاص الذين لديهم هذه الطفرة (ولديهم سرطان الرئة النقيلي) من قبل FDA. هذه الموافقة على إدارة الغذاء والدواء - بعد 4 سنوات فقط من اكتشاف إعادة الترتيب - مثيرة في وسط علاجات سرطان الرئة التي لم تزيد من معدل البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ في العقود الأخيرة.
دعونا نبدأ بالحديث عن أول دواء تمت الموافقة عليه ، ثم نذكر أدوية إضافية تمت الموافقة عليها الآن لمن لديهم إعادة ترتيب ALK.
كيف يعمل ؟ الدواء - Xalkori (crizotinib) هو المانع من كيناز التيروزين. في هذه الحالة ، يرتبط Xalkori بمستقبل كيناز التيروزين على سطح خلايا سرطان الرئة ويثبط البروتين ALK غير الطبيعي. أسهل طريقة لفهم هذا هو التفكير في مستقبلات التيروزين كيناز كقفل ، وبروتين كيناز التيروزين (الذي أدلى به الجين غير طبيعي) كمفتاح. لدى الأشخاص الذين لديهم طفرة ALK مفتاح غير طبيعي. عندما يتم "إدخال" المفتاح ، يتم إرسال الإشارات إلى مركز النمو لتنقسم الخلايا دون توقف. تعمل الأدوية مثل Xalkori عن طريق سد ثقب المفتاح - وكأنها تملأ ثقب المفتاح على بابك الأمامي بالخرسانة. بما أن المفتاح (البروتين الشاذ) غير قادر على دخول القفل (الربط مع المستقبل) ، فإن إشارة الخلية لتقسيمها وتنموها لا تصل أبداً إلى محطة التحكم وتقسيم الخلية (نمو الورم) يتم إيقافه.
كيف تعمل بشكل جيد؟ وقد وجدت الدراسات أن العلاج مع Xalkori يؤدي إلى بقاء متوسط خالية من التقدم من 7 إلى 10 أشهر. هناك ما يقرب من 50 إلى 60 ٪ معدل الاستجابة للدواء. قد لا يبدو هذا مثيراً ، خاصة عند مقارنته بعلاج بعض أنواع السرطان الأخرى ، ولكن من الجدير بالذكر أن الأشخاص في هذه الدراسات قد تلقوا بالفعل وفشلوا في العلاج الكيميائي السابق ، وأن معدل الاستجابة المتوقع لتلقي المزيد من العلاج الكيميائي التقليدي سيكون حوالي 10٪ فقط بمتوسط البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم من حوالي 3 أشهر.
على الرغم من أن معدل الاستجابة مع Xalkori أفضل من العلاج الكيميائي القياسي ، لم تجد الدراسات أن Xalkori يزيد من البقاء العام . مع ذلك ، بينما يكون البقاء مهمًا ، فإن جودة الحياة مهمة أيضًا. من المحتمل أن يقلل تأخير تطور السرطان من الأعراض المرتبطة بالسرطان ، وفي الواقع ، كان المرضى الذين عولجوا مع Xalkori يعانون من أعراض أقل مرتبطة بسرطان الرئة لديهم (أقل قصر في التنفس ، وألم في الصدر ، والتعب). كما أنه من غير المؤكد ما إذا كانت هذه الدراسة قد تم تقييمها بدقة معدل البقاء على قيد الحياة منذ سمح للناس في هذه الدراسة إلى "عبر" واستخدام العلاج الأخرى إذا تقدمت الأعراض. توقف المزيد من الناس عن العلاج الكيميائي وتحولوا إلى كريزوتينيب أكثر من العكس.
منذ اعتماد Xalkori ، تمت الموافقة على أدوية أخرى لعلاج سرطان الرئة إيجابي ALK. وتشمل هذه:
- زيكاديا (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
بالإضافة إلى ذلك ، تمت الموافقة على عقار جديد لمعالجة سرطان الرئة إيجابي ALK ، Alunbrig (brigatnib) 28 أبريل 2017.
في الوقت الحالي ، يعتقد أن alectinib يوفر بقاءًا أطول دون أي تقدم من crizotinib (25.7 شهرًا مقابل 10.4 شهرًا) ويكون له آثار جانبية أقل. ومع ذلك ، من المهم التحدث إلى طبيب الأورام الخاص بك حول أي من هذه الأدوية من المرجح أن يعمل بشكل أفضل بالنسبة لك.
من المهم أن نضع في اعتبارنا أن مثبطات التيروزيناز كيناز ليست علاجًا لسرطان الرئة ، ولكنها بالأحرى شيء يسمح للورم بأن يكون "تحت السيطرة" بقدر ما يمكن أن يسيطر الدواء على مرض السكري ولكن لا يعالجه. من المأمول أن يتم علاج سرطان الرئة في المستقبل ، على الأقل أنواع معينة مع طفرات معينة ، مثل الأمراض المزمنة الأخرى مثل مرض السكري.
مقاومة
لسوء الحظ ، على الرغم من أن أكثر من نصف الناس يستجيبون بشكل جيد للعلاج ، إلا أن المقاومة تتطور دائمًا بمرور الوقت ويفقد الدواء فعاليته. بالنسبة للأشخاص الذين يطورون المقاومة ، لا تزال هناك خيارات متاحة. منحت Alectinib تسمية اختراق في عام 2013 للأشخاص الذين يعانون من سرطان الرئة إيجابية ALK مقاومة ل crizotinib. في مارس من عام 2014 ، تم منح دواء آخر - Zykadia (ceritinib) - علاج اختراق من قبل FDA. كانت معدلات الاستجابة الأولية ل Zykadia مماثلة لتلك مع Xalkori. بالإضافة إلى ذلك - كثير من الناس الذين طوروا مقاومة Xalkori ردوا على Zykada. تجري دراسة الأدوية الجديدة في التجارب السريرية للأشخاص الذين يطورون المقاومة ، ويأمل بعض الباحثين في أن يعالج المرضى في المستقبل بطريقة متسلسلة مع هذه الأدوية مع تطور المقاومة.
بالإضافة إلى ذلك ، غالبًا ما تتغير الأورام (تطور طفرات جديدة) بمرور الوقت. في بعض الأحيان قد يعمل الدواء الذي يستهدف طفرة قابلة للعلاج (مثل EGFR) على الرغم من أن الورم لم يكن موجباً في البداية لطفرة EGFR. من المأمول أن نتمكن في المستقبل القريب من علاج سرطان الرئة - على الأقل هذا النوع الفرعي - بنفس الطريقة التي نتعامل بها مع الأمراض المزمنة الأخرى.
أي المخدرات أفضل؟
تجري حاليا تجارب سريرية في محاولة لمعرفة المزيد عن أي من الأدوية الأربعة المتاحة الآن يعمل بشكل أفضل. هناك بعض الأدلة على أن الأدوية الجديدة (مع إعادة ترتيب ALK مع طفرات أخرى) قد تكون قادرة على علاج النقائل بشكل أفضل للدماغ. نظرًا لوجود الحاجز الدموي الدماغي ، فإن سلسلة من الشعيرات الدموية المنسوجة بإحكام والتي تمنع العديد من السموم (بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاجات المستهدفة) من دخول الدماغ ، فإن العديد من الأدوية المتوفرة حاليًا لعلاج سرطان الرئة ليست فعالة ضد الدماغ. الانبثاث. بالنسبة للذين لا يملكون سوى عدد قليل من النقائل الدماغية ، فإن العلاج الإشعاعي الدماغي التجسيمي (SBRT) أو السايبران (cyber knife) قد أتاح خيارًا لعلاج هذه العلاجات ، ولكن من الناحية المثالية ، في المستقبل ، سيكون لدينا أدوية يمكن أن تتعامل معها بشكل أفضل أيضًا.
الحذر حول ملاحق فيتامين (ه)
نحن دائما نحذر الناس من تناول أي مكملات غذائية أثناء العلاج بالسرطان دون التحدث لأول مرة مع أخصائي الأورام ، وهذا أمر مهم مع crizotinib (وربما العلاجات الأخرى المستهدفة). في عام 2018 ، وجد أن أحد مكونات فيتامين E المسمى توكوفيرول يمكن أن يتداخل بشكل كبير مع العلاج بالكريزوتينية. فيتامين E (أو على الأقل هذا المكون) على حد سواء خففت من نشاط crizotinib ، وأيضا تثبيط موت الخلايا السرطانية بسبب crizotinib. يبدو أن يكون صحيحا فقط لتوكوفيرول ، وليس غيرها من مكونات فيتامين E مثل ذ توكوفيرول. ومع ذلك ، فإن العديد من مكملات فيتامين E ومكملات الفيتامينات الأخرى التي تحتوي على فيتامين E غالباً ما يكون لها توكوفيرول كمكون رئيسي.
الآثار الجانبية للعلاج
كما هو الحال مع العديد من العلاجات للسرطان ، فإن الأدوية مثل Xalkori لها آثار جانبية. لحسن الحظ العديد من هؤلاء هم أكثر اعتدالا مما يعانيه الناس خلال العلاج الكيميائي التقليدي. تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا التي يعاني منها الأشخاص في Xalkori المشاكل البصرية ، والإسهال ، والغثيان ، وضيق التنفس ، واختبارات وظائف الكبد غير الطبيعية. التأثير الجانبي النادر ولكن الحاد الذي لوحظ هو تطور مرض الرئة الخلالي الذي يمكن أن يكون مميتًا.
المستقبل
إن جين ALK الاندماجي هو واحد من العديد من الطفرات الموجودة في خلايا سرطان الرئة. ومن المأمول فيه أنه كلما تم فهم هذه الأمور بشكل أفضل ، ستصبح هناك معالجات جديدة مستهدفة لا تعمل فقط على مقاومة المقاومة ولكنها تستهدف تشوهات أخرى (طفرات السائق) في الخلايا السرطانية. فيما يتعلق بكريزوتينيب ، يعتقد أن العقار قد يساعد أيضًا بعض الأشخاص الذين ليس لديهم جين ALK الاندماج ولكن لديهم جينات كيناز تيروزين غير طبيعية أخرى (مثل إعادة ترتيب ROS1 ).
التعليقات النهائية
من أجل استخدام الأدوية التي تستهدف الطفرات مثل ALK ، يجب اختبار الأشخاص المصابين بسرطان الرئة من أجل الطفرة. في حين أن الإرشادات توصي بإجراء اختبار لكل شخص مصاب بسرطان غدي متقدم واستخدام هذه التقنية في ازدياد ، لا يزال هناك العديد من الأشخاص الذين لم يخضعوا للاختبار مطلقًا.
هناك عدة أسباب لذلك. أحدهما هو أن هذا مجال طبي سريع التغير ، ولا يمكن لأي طبيب أن يكون على رأس كل اكتشاف جديد. اسال اسئلة. قم بإجراء بحث صغير (أو لديك صديق أو أحد أفراد عائلتك يبحث عن ورمك). فكر في الحصول على رأي ثانٍ في مركز السرطان الذي يرى حجمًا كبيرًا من مرضى سرطان الرئة.
- كيفية اختيار مركز لعلاج سرطان الرئة
- الخطوات الأولى عندما تكون مشخصًا حديثًا بسرطان الرئة
- كيف تدافع عن نفسك مع السرطان
مصدر قلق آخر هو التكلفة. وغالبا ما تأتي الأدوية الجديدة التي تستهدف الشذوذات في الخلايا السرطانية بكلفة باهظة. لكن هناك خيارات متاحة. بالنسبة لأولئك الذين ليس لديهم تأمين ، هناك برامج حكومية وكذلك خاصة يمكن أن تساعد. بالنسبة لأولئك الذين لديهم تأمين ، قد تساعد برامج المساعدة على الدفع على تحمل التكاليف. في بعض الحالات ، قد تكون الشركة المصنعة للدواء قادرة على توفير الأدوية بتكلفة مخفضة. والأهم من ذلك ، كمشارك في تجربة سريرية ، فإن الأدوية ، بالإضافة إلى زيارات المكتب ، يتم توفيرها في الغالب مجانًا.
كملاحظة أخيرة ، بغض النظر عن مقدار ما تتعلمه من فريقك الطبي ، لا يوجد شيء مثل السمع من الأشخاص الذين كانوا هناك بالفعل وتلقي العلاجات التي من المحتمل أن تتلقاها. تحقق من مجموعات الدعم للأشخاص الذين يعانون من سرطان الرئة ويسأل ما إذا كان أي شخص آخر لديه طفرة ALK. بعض المنظمات مثل LUNGevity لديها خدمة مطابقة (LUNGevity LifeLine) حيث يمكنها حتى أن تتطابق مع شخص مصاب بسرطان الرئة لديه نوع مماثل من الورم.
> المصادر:
> الرابطة الأمريكية لأبحاث السرطان. نتائج جديدة فتح الأبواب لاستراتيجيات علاج سرطان الرئة الرشيد. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> بانغ ، Y. علاج ALK إيجابي غير سرطان الرئة خلية صغيرة. محفوظات علم الأمراض وطب المختبرات . 2012. 136 (10): 1201-4.
> كاليو ، إيه وآخرون. ALK / EML4 فيوجن الجينات يمكن العثور عليها في سرطانية حرشفية نقية من الرئة. مجلة أورام الصدر . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele، R. et al. آليات مقاومة crizotinib في المرضى الذين يعانون من ALK الجين إعادة تنظيم سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. بحوث السرطان السريرية . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic، S. الاختبارات الوراثية الجزيئية لالأدرنوكارسينومات الرئة: نهج عملي للطفرات ذات الصلة سريريا والترجمة. مجلة علم الأمراض السريرية . 2013 25 يونيو (النشر الإلكتروني قبل الطباعة).
> فورد ، P. ، و C. Rudin. Crizotinib في علاج سرطان الرئة غير الخلايا الصغيرة. رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber، K. ALK، Lung Cancer، and Personalized Therapy: Portent of the Future؟ . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 2010. 102 (10): 672-675.
> كاتاياما ، ر. وآخرون. آليات اكتساب المقاومة crizotinib في سرطان الرئة ALK - ترتيبها. علوم الطب الانتقالي . 2012. 4 (12): 120ra17.
> كاتاياما ، ر. وآخرون. اثنين من التحولات رواية ALK Mediate اكتسب المقاومة إلى الجيل التالي من مثبط ALK Alectinib. بحوث السرطان السريرية . Pubished OnlineFirst September 16، 2014.
> كيم ، S. وآخرون. عدم تجانس التغيرات الجينية المرتبطة بمقاومة crizotinib المكتسبة في ALK - إعادة ترتيب سرطان الرئة. مجلة أورام الصدر . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman، N. et al. دليل الاختبارات الجزيئية لاختيار مرضى سرطان الرئة لمثبطات EGFR و ALK Tyrosine Kinase: توجيه من كلية علماء الأمراض الأمريكية ، والرابطة الدولية لدراسة سرطان الرئة ، ورابطة علم الأمراض الجزيئية. مجلة التشخيص الجزيئي . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima، O. et al. ارتفاع معدل انتشار تشوهات الجينات في المرضى الصغار المصابين بسرطان الرئة. مجلة أمراض الصدر . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou، S. et al. Crizotinib لعلاج ALK - إعادة ترتيب سرطان الخلايا غير الصغيرة الرئة: قصة نجاح للدخول في العقد الثاني من العلاج الموجه الجزيئي في علم الأورام. طبيب الأورام . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski، A.، Piorek، A.، and M. Krzakowski. Crizitinib في علاج سرطان الرئة غير الخلايا الصغيرة. علم الأورام المعاصر (بوزن) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren، S. et al. تحليل الطفرات السائق في النساء الآسيويات غير المدخنات مع سرطان الغدة الرئوية. الكيمياء الحيوية الخلوية والفيزياء الحيوية . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw، A. et al. Crizotinib مقابل العلاج الكيميائي في متقدمة سرطان الرئة ALK-Positive. مجلة نيو انغلاند للطب . 2013. 368: 2385-2394.
> سوندم ج. جامعة كولورادو مركز السرطان. سرطان الرئة إيجابي ALK تطور المقاومة crizotinib - الآن ماذا؟ 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara، Y.، Kidokoro، T.، Tago، K. et al. مكون رئيسي من فيتامين E ، توكوفيرول يثبط نشاط مكافحة الورم من Crizotinib ضد الخلايا التي تم تحويلها بواسطة EML4-ALK. المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة . 2018 فبراير 11. (Epub before of print).