يتم تصنيف مثبطات JAK كأدوية بيولوجية؟
مثبطات ياك (كيناز كيناز) هي فئة من العقاقير المستخدمة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي . تمت الموافقة على أول مثبط لـ JAK ، Xeljanz (tofacitinib citrate) ، من قبل FDA في 6 نوفمبر 2012. وهناك آخرون قيد التطوير. جاء تطور مثبط JAK كعلاج لالتهاب المفاصل الروماتويدي في أعقاب التقدم في علم المناعة والبيولوجيا الجزيئية التي أدت إلى تطوير العقاقير البيولوجية .
دعونا نستكشف دور مثبطات JAK في الجهاز المناعي وفي إدارة التهاب المفاصل الروماتويدي.
شرح السيتوكينات
معظم الناس المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي (والأمراض الالتهابية الأخرى) ربما لم يكونوا على دراية بالمصطلح الطبي ، السيتوكينات ، قبل اعتماد أول عقار بيولوجي ، Enbrel (etanercept) ، في عام 1998. من أجل فهم كيفية عمل الأدوية البيولوجية ، حصل المرضى على تحطم بالطبع في علم المناعة.
تعلم المرضى أن السيتوكينات هي بروتينات تنتجها الخلايا وأنها تشارك في تنظيم الاستجابات الالتهابية . تتفاعل السيتوكينات مع خلايا الجهاز المناعي لتنظيم استجابة الجسم للمرض والعدوى والتوسط في العمليات الخلوية العادية في الجسم. وتشارك السيتوكينات أيضا في استجابات المناعة الذاتية غير الطبيعية. هناك عدة أنواع مختلفة من السيتوكينات.
تم إنشاء العقاقير البيولوجية للتدخل في وظيفة السيتوكين (على سبيل المثال ، لمنع أو منع TNF (عامل نخر الورم) والعديد من الإنترلوكينات (IL-1 ، IL-6 ، IL-17 ، IL-12/23) ، لتثبيط الإشارة الثانية اللازمة لتنشيط الخلايا T ، واستنفاد الخلايا B.
في حين أن العقاقير البيولوجية المختلفة لها أهداف مختلفة داخل الجهاز المناعي ، فإن الهدف هو نفسه - لتخفيض الجزيئات المسببة للالتهاب ، وبالتالي السيطرة على الأمراض الروماتيزمية .
أدوية جزيئية صغيرة لالتهاب المفاصل الروماتويدي
لا يتم تصنيف مثبط JAK كعقار بيولوجي. بدلا من ذلك ، تصنف على أنها جزيء صغير DMARD (المخدرات المضادة للالتهاب تعديل المرض).
الهدف من مثبط JAK هو مسار JAK وهو مسار إشارات يقع داخل الخلايا التي لها دور بارز في العملية الالتهابية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. على وجه التحديد ، JAKs (يانوس كيناز) هي عبارة عن إنزيمات داخل الخلايا (أي بروتين كينازات التيروزين السيتوبلازمي) التي تنقل الإشارات من مستقبلات سيتوكين متعددة إلى نواة الخلايا.
هناك ما يزيد عن 500 كيناز في "الكينوم" البشري وتنقسم إلى ثمان عائلات. و JAKs في عائلة بروتين كيناز التيروزين ، وهي عائلة تضم 90 عضوا. تشتمل عائلة Janus kinase (JAK) على TYK2 و JAK1 و JAK2 و JAK3.
وبمجرد أن أدرك الباحثون الدور الهام الذي يلعبه JAKs في تشوير السيتوكين ، أصبحوا أكثر تركيزًا في الدراسات السريرية. وكان Tofacitinib مثبط JAK الأول ليتم اختباره سريريا واعتمادها لالتهاب المفاصل الروماتويدي. Tofacitinib ، التي يتم تصنيعها من قبل شركة فايزر ، يثبط JAK3 و JAK1 ، و JAK2 إلى درجة أقل. لا يؤثر Tofacitinib بشكل ملحوظ على TYK2.
Tofacitinib - وافق أول مثبط JAK لالتهاب المفاصل الروماتويدي
تمت الموافقة على Tofacitinib (اسم العلامة التجارية Xeljanz) كعلاج للبالغين الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي بشكل معتدل إلى شديد النشاط والذين لديهم استجابة غير كافية أو عدم تحمل للميثوتريكسات .
Xeljanz هو دواء عن طريق الفم ، متوفر كحبة دواء 5 ملغ تؤخذ مرتين يومياً. يمكن أن تؤخذ مع أو بدون الطعام. هناك أيضا 11 ملغ جرعة واحدة يوميا المتاحة ، ودعا Xeljanz-XR (إطالة ممتدة). يمكن أخذ Xeljanz بمفرده (أي ، استخدامه كعلاج وحيد) ، أو يمكن دمجه مع methotrexate أو بعض من DMARDs الأخرى غير البيولوجية. لا ينبغي أن تستخدم Xeljanz مع الأدوية البيولوجية.
سلامة أدوية مثبطات JAK
كما تم تقييم السلامة فيما يتعلق Xeljanz (tofacitinib) ، خلص الباحثون أنه يمكن مقارنتها بالأدوية البيولوجية. هناك خطر متزايد من العدوى ، الشذوذات المحتملة مع اختبارات وظائف الكبد ، وإمكانية قلة العدلات (انخفاض مستوى العدلات ، وهو نوع من خلايا الدم البيضاء) ، فرط شحميات الدم (ارتفاع الدهون أو الدهون في الدم) ، وارتفاع الكرياتينين في الدم مع استخدام tofacitinib.
مطلوب تحذير الصندوق الأسود كجزء من موافقة وتوسيم tofacitinib للتحذير من هذه الآثار السلبية الخطيرة.
Baricitinib
كان Baricitinib مثبّط JAK الثاني لتقديم طلب NDA ( عقار جديد) إلى FDA في يناير / كانون الثاني 2016. وقد مدّدت FDA فترة المراجعة لـ Baricitinib لإتاحة الوقت لمراجعة البيانات الإضافية التي زوّدت بها صانعة الأدوية ، Lily و Incyte. تم توفير البيانات الإضافية استجابة لطلب معلومات FDA. تعتبر المعلومات الإضافية بمثابة تعديل رئيسي على اتفاقية عدم الإفشاء الأصلية وتضيف 3 أشهر إلى فترة المراجعة.
في ديسمبر 2016 ، أوصت لجنة المنتجات الطبية للأغراض الطبية التابعة للجنة الأوروبية للأدوية (CHMP) بمنح ترخيص تسويق في الاتحاد الأوروبي (EU) لـ Olumiant (baricitinib). وقد أوصي بارتسينيب لعلاج البالغين الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي النشط المعتدل والشديد الذين لم يستجيبوا بشكل مناسب ، أو غير القادرين على تحمل واحد أو أكثر من العقاقير المضادة للالتهابات المعدلة للمرض (DMARDs).
Baricitinib هو المانع JAK1 / 2 عن طريق الفم الفموي مرة واحدة يوميا للعلاج من التهاب المفاصل الروماتويدي المعتدل إلى شديد. وقد أظهرت بيانات التجارب السريرية تحسنا كبيرا في الألم ، والتعب ، والوظيفة الجسدية ، ونوعية الحياة المتعلقة بالصحة البدنية في المرضى الذين لم يعالجوا سابقا وفي أولئك الذين فشلوا في عقاقير أخرى.
كلمة من
للتكرار ، تصنف مثبطات JAK كما DMARDs جزيئات صغيرة ، وليس العقاقير البيولوجية. الفرق الأساسي هو أن مثبطات JAK تعمل داخل الخلايا (داخل الخلايا) والأدوية البيولوجية لها أهداف خارج الخلية (على سبيل المثال ، المستقبلات على سطح الخلايا). أيضا ، مثبطات JAK هي الأدوية عن طريق الفم ، في حين يتم حقن أو حقن البيولوجيا عن طريق التسريب.
بما أن الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي ليس لديهم نفس الاستجابة للعلاج ، فمن المهم تطوير وإتاحة خيارات العلاج الجديدة. بالإضافة إلى tofacitinib و baricitinib التي نوقشت أعلاه ، يتم إجراء تجارب المرحلة III السريرية باستخدام filgotinib و ABT-494 - كلا مثبطات JAK1.
> المصادر:
> فرست ، دانيال E. ، دكتوراه في الطب. نظرة عامة على العوامل البيولوجية ومثبطات كيناز في الأمراض الروماتيزمية. حتى الآن. تم تحديثه في 2 شباط 2017.
> McInnes، Iain B.، PhD. شبكات السيتوكين في الأمراض الروماتيزمية: الآثار المترتبة على العلاج. حتى الآن. تم تحديثه في 5 تشرين الثاني 2015.
> Nakayamada، S. et al. التقدم الأخير في مثبطات JAK لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. BioDrugs. تشرين الأول 2016.
> O'Shea، John J. et al. مثبطات يانوس كيناز في أمراض المناعة الذاتية. حوليات الأمراض الروماتيزمية. ابريل 2013.
> إلفيدج ، سوزان. ادارة الاغذية والعقاقير يؤخر قرار بشأن Lilly and Incyte's Arthritis Drug. BiopharmaDIVE. 17 من كانون الثاني 2017.