D-512: ناهض الدوبامين المحتمل لداء باركنسون

دواء تحقيقي يعالج مرض باركنسون من البداية

تستخدم الأدوية التي تسمى ناهضات الدوبامين مثل ريسيب (ropinirole) و Mirapex (براميبيكسول) لعلاج أعراض مرض باركنسون ، وخاصة في المراحل المبكرة.

يشرع أطباء الأعصاب عادة بمعالجات الدوبامين كوسيلة لإطالة الوقت الذي يستغرقه قبل أن يبدأ الشخص (أو يزيد) في تناول جرعة ليفودوبا .

Levodopa هو الدواء الأكثر فعالية لمرض باركنسون ، ولكن فعاليته تقلل من مدة علاج شخص ما.

بالإضافة إلى كونها أقل شأنا من ليفودوبا في علاج الأعراض الحركية ، فإن ناهضات الدوبامين لا تفعل شيئا لإبطاء هذا المرض.

وقد أثارت هذه الجوانب السلبية الباحثين تطوير ناهض دوبامين جديد ، يدعى D-512 ، لا يظهر فقط متفوقًا على ناهضات الدوبامين الأخرى من حيث إدارة الأعراض الحركية ولكن قد يحمي الخلايا العصبية الموجودة ، مما قد يضع الفرامل على مرض الشخص (وهو أمر رائع عمل).

من المهم أن نفهم أن D-512 في المراحل الأولى من البحث. في الواقع ، تم دراستها فقط في الحيوانات. ومع ذلك ، فهي خطوة أولى جيدة نحو إيجاد دواء يقاوم مرض باركنسون منذ البداية.

نظرة عامة على D-512

ينطوي مرض باركنسون على فقدان الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في منطقة من الدماغ تسمى المادة السوداء.

بما أن الدوبامين هو مادة كيميائية في الدماغ (تسمى الناقل العصبي) والتي يحتاج الجسم لتحريكها ، تنشأ أعراض الحركة (المرتبطة بالحركة) من هذه الخسارة.

في حين أن هناك عدد من الأعراض الحركية المرتبطة بمرض باركنسون ، إلا أن أربعة منها أساسية:

• يستريح الهزة
• Bradykinesia (انخفاض القدرة على التحرك)

• الاستعلاء
• عدم الاستقرار الوضعي

بصفته ناهض للدوبامين ، يرتبط D-512 بمستقبلات الدوبامين ، أو مواقع الإرساء ، في الدماغ. عن طريق تحفيز هذه المستقبلات مباشرة ، D-512 يحاكي الدوبامين الكيميائي في الدماغ (لذا يعتقد الدماغ أنه يحتوي على الدوبامين عندما لا يحدث فعلًا).

D-512 يختلف عن ناهضات الدوبامين الأخرى ، على الرغم من ذلك ، لأنه يحتوي على تقارب أعلى لمستقبلات الدوبامين. هذا يعني أنه يمكن ربط بسهولة أكبر وأكثر إحكامًا ، مما يجعله يدوم لفترة أطول.

بالإضافة إلى وجود تقارب أعلى لمستقبلات الدوبامين ، يُعتقد أن D-512 يحمي الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين والتي لا تزال حية ، ويفترض أنها تعمل على تقليل الإجهاد التأكسدي (وهي ميزة رئيسية في "لماذا" وراء مرض باركنسون). عن طريق الحد من الإجهاد التأكسدي ، سيعتبر D-512 أن له خصائص مضادة للأكسدة.

بعبارة أخرى ، يعتقد الباحثون أن D-512 يمكن أن يكون علاجًا بتعديل المرض لمرض باركنسون لأنه قد يبطئ من تقدمه.

The Science Behind D-512: An Animal Study

في دراسة واحدة في المجلة البريطانية لعلم الصيدلة ، تم حقن أدمغة الفئران بـ 6-هيدروكسي دووبامين (وهو دواء عصبي للدوبامين لمحاكاة مرض باركنسون في البشر). ثم ، أعطيت الفئران إما D-512 أو Requip (ropinirole) ، وتمت مقارنة الآثار.

النتائج

كشفت نتائج الدراسة ارتفاع امتصاص الدماغ ومستويات الدم من D-512 من ropinirole.

علاوة على ذلك ، في حين أن كلا من D-512 و ropinirole زادت الحركات العفوية (في الفئران) إلى درجة مشابهة مباشرة بعد الحقن ، كانت مدة التنشيط الحركي أطول لـ D-512 من ropinirole.

بشكل أكثر تحديدًا ، استمرت التأثيرات المضادة للباركنسون من ropinirole لمدة ساعتين فقط بينما استمر التأثير المضاد للباركنسون من D-512 لمدة أربع ساعات على الأقل.

الآثار الجانبية: خلل الحركة

وقد لوحظ D-512 يسبب خلل الحركة ، ولكن لنفس الشدة كما تطلب (ropinirole) ، في الفئران. يشير خلل الحركة إلى حركات غير طبيعية مثل التواء أو ارتعاش خارج سيطرة الشخص.

من المهم أن نلاحظ أنه في حين أن خلل الحركة هو أحد الآثار الجانبية الشائعة لليفودوبا ، التي تحدث في حوالي 50٪ من الأشخاص المصابين بمرض باركنسون على مدى خمس سنوات ، إلا أنهم أقل شيوعا في الأشخاص الذين يتناولون ناهضات الدوبامين.

في الواقع ، تكشف الأبحاث أن خلل الحركة ، عندما يكون الشخص يتناول مضادات الدوبامين بمفرده ، يحدث في حوالي 5 إلى 7٪ من الأشخاص المصابين بالباركنسون — وإذا حدثت خلل الحركة ، فإنهم يكونون أكثر حدة في المعتاد ويحدثون لاحقًا.

الحد الأدنى

وبشكل عام ، فإن خلل الحركة ليس مشكلة كبيرة في الأشخاص الذين يتناولون ناهضات الدوبامين لوحدهم (بدون ليفودوبا) ، لذلك لا يزال هناك احتمال محتمل لنسبة تأثير الجانب المنافع لأخذ D-512 ، بالمقارنة مع ناهضات الدوبامين الأخرى مثل ريسيب (ropinirole) .

تذكر ، هذه دراسة حيوانية ، لذا من السابق لأوانه التوصل إلى أي استنتاجات حتى الآن. خلاصة القول هنا هي أن تأثيرات D-512 تحتاج إلى أن تترجم إلى الاستخدام البشري.

نوابض الدوبامين ودورها في الأعراض غير الحركية

بالإضافة إلى علاج الأعراض الحركية في مرض باركنسون في مرحلة مبكرة ، تشير الدلائل العلمية إلى أن ناهضات الدوبامين تستفيد من الأعراض غير الحركية ، خاصة مشاكل المزاج مثل القلق والاكتئاب و / أو اللامبالاة.

قد تعمل ناهضات الدوبامين أيضًا على تحسين بعض المشاكل اللاإرادية مثل الوظيفة الجنسية أو التعرق ، بالإضافة إلى مشاكل خاصة بالنوم في مرض باركنسون مثل متلازمة تململ الساق أو تمزق النوم.

وهذا أمر واعد ، حيث يركز الخبراء أكثر فأكثر على الأعراض غير الحركية ، لأنهم غالبا ما يبدأون في وقت أبكر من الأعراض الحركية ويمكن أن يكونوا موهنين.

ومع ذلك ، من غير الواضح ما إذا كان D-512 سيكون متفوقًا على ناهضات الدوبامين التقليدية مثل ريسيب (ropinirole) أو Mirapex (براميبيكسول) في تخفيف هذه الأعراض غير الحركية.

كلمة من

في الدراسة الحيوانية المذكورة ، فإن أكبر فائدة من D-512 على Requip (ropinirole) هو أنه يدوم لفترة أطول وأفضل في ذروة تأثيره.

ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم أفضل إذا كان مركب مثل D-512 أفضل بالفعل من ناهضات الدوبامين الحالية لعلاج الأشخاص الذين يعانون من مرض باركنسون.

إلى جانب الأعراض الحركية والآثار الجانبية ، يجب الأخذ في الاعتبار عوامل أخرى مثل نوعية حياة الشخص ، والوقت المؤجل لبدء الليفودوبا ، وما إذا كان D-512 هو بالفعل معدلاً للأمراض (يمكن أن يحمي الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين التي لا تزال المعيشة).

> المصادر:

> Batla A، Stamelou M، Mencacci N، Schapira AH، Bhatia KP. Ropinirole حيد يسبب خلل واضح في خلل في مرض باركنسون. موف ديسورد . 2013 يوليو ؛ 28 (8): 1159-60.

> Lindenbach D، Das B، Conti MM، Meadows SM، Dutta AK، Bishop C. D-512 ، وهو ناهض مستقبلات الدوبامين D2 / 3 ، يوضح فعالية مكافحة الشلل الرانيني من ropinirole في الفئران باركنسونيا. Br J Pharmacol. 2017 سبتمبر ؛ 174 (18): 3058-71.

> Poewe W et al. pramipexole الموسعة في مرض باركنسون في وقت مبكر: تجربة عشوائية محكومة لمدة 33 أسبوعا. الأعصاب. 23 أغسطس 2011 ؛ 77 (8): 759-66.

> مؤسسة مايكل جيه فوكس لأبحاث باركينسون. D-512: رواية ، ناهض مستقبلات D2 / D3 متعدد الوظائف لعلاج مرض باركنسون.

> Schaeffer E، Berg D. Dopaminergic therapies for non-motor الأعراض in Parkinson's disease. المخدرات CNS . 2017 يوليو ؛ 31 (7): 551-70.