ما هي مثبطات التكامل؟

الأدوية القوية المفضلة لعلاج الخط الأول

تعتبر مثبطات تكامل الدم (المعروفة أيضاً باسم مثبطات نقل حبلا integras ، أو INSTIs) فئة قوية من العقاقير المضادة للفيروسات القهقرية التي تمنع فيروس نقص المناعة البشرية من دمج الترميز الجيني (الجينوم) في الحمض النووي للخلية المضيفة المصابة. وهو يفعل ذلك عن طريق منع إنزيم يسمى integrase ، وبذلك يجعل من المستحيل على HIV أن يتكرر.

كان Isentress (ratelgravir) أول INSTI التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 12 أكتوبر 2007.

كل ما أخبرنا به ، يوجد حاليًا ثلاثة جسيمات أدوية معتمدة من INSTI وأربعة عقاقير ثابتة للجرعات يكون فيها INSTI مكونًا

• إيسينتري (راتلجرافير)
• Tivicay (dolutegravir)
• فيتكتا (elvitegravir)
• Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudine)
• Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
• Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabine)

في حين تمت الموافقة على دواء الدمج المدمج ، Dutrebis (ratelgravir + lamivudine) ، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، فإنه غير متوفر تجاريا في الولايات المتحدة في الوقت الحالي.

تتعاون شركات تصنيع الأدوية ViiV و Janssen Pharmaceuticals حاليًا على مجموعة أدوية أخرى تجمع بين دوولوتجرافير و عقار Edurant (rilpilvirine) . آخر مرشح INSTI واعدة ، cabotegravir ، يخضع لتجربة الإنسان المرحلة الثالثة.

كفئة من الأدوية ، تعتبر مثبّطات integrase مفيدة في علاج عدوى فيروس العوز المناعي البشري ، مع متطلبات جرعات أسهل ، تأثيرات جانبية أقل ، ملامح مقاومة محسّنة ، ومتانة أكبر.

على هذا النحو ، تصنف INSTI من بين خيارات العلاج المفضلة في العديد من المبادئ التوجيهية لفيروس نقص المناعة البشرية ، بما في ذلك تلك الخاصة بالولايات المتحدة

تضع التوجيهات الحالية من وزارة الصحة والخدمات البشرية في الولايات المتحدة مثبطات الدمج كأحد عوامل الخط الأول المفضل للأشخاص الذين تم علاجهم حديثًا لفيروس نقص المناعة البشرية. في الواقع ، من بين الخيارات العلاجية الستة الموصى بها حاليًا للمرضى الذين تم علاجهم حديثًا ، خمسة تحتوي على مثبط integrase كعاملهم الأساسي.

كيف تعمل المثبطات بين الأعضاء؟

يدمج فيروس نقص المناعة البشرية جينومه الفيروسي في الحمض النووي لخلية المضيف في عملية من خمس خطوات:

1. يرتبط إنزيم integrase بحمض الأكسجين HIV ، يتم إنشاء هذا الأخير في عملية تسمى النسخ العكسي .
   
2. ثم يتم إعداد DNA HIV للتكامل في عملية تسمى cleaving ، والتي تشق حرفياً الحبل الجيني الفيروسي ، تاركة فجوات مفتوحة في هيكلها.
   
3. ثم يتم إدخال حبلا المشقوق في نواة الخلية المضيفة من خلال المسام النووي .
   
4. وبمجرد دخول النواة ، يتم نقل الحمض النووي لفيروس HIV إلى DNA المضيف ، وهو ما يُطلق عليه تفاعل نقل الحبلا. في هذه المرحلة ، يهاجم الحمض النووي الفيروسي الحمض النووي لخلية العائلة المضيفة ، ويفصل الروابط التي تحمل الحمض النووي المضيف ويعلق نفسه من خلال الثغرات الكيميائية في حبلا الحمض النووي الفيروسي.
   
5. ثم يحرض الهجوم على استجابة وقائية طبيعية تسمى إصلاح الفجوات ، حيث تقوم الخلية المضيفة تلقائيًا بإصلاح أي ضرر يلحق بالحمض النووي ، مما يسهل بشكل أساسي الاستيلاء على تشفيرها الجيني.

ببساطة عن طريق منع إنزيم integrase ، يتم إيقاف عملية التكامل بأكملها ، مما يؤدي إلى إنهاء دورة حياة الفيروس بشكل فعال. ومع ذلك ، وبما أن التكامل ليس سوى واحد من عدة مراحل لدورات حياة فيروس نقص المناعة البشرية ، فإن أدوية أخرى يتم اتخاذها لتثبيط المراحل الأخرى ، مما يحمي بشكل أكبر فيروس نقص المناعة البشرية من التكرار ويضمن منع النشاط الفيروسي تمامًا (وفقًا للحمل الفيروسي لفيروس نقص المناعة البشرية).

الآثار الجانبية والاعتبارات

على عكس الفئات الأخرى من دواء فيروس نقص المناعة البشرية ، تعمل مثبطات integrase مباشرة على الآليات الفيروسية نفسها بدلا من الخلايا. على هذا النحو ، لديهم تأثير جانبي أقل بكثير ، في المقام الأول من الإسهال والغثيان ، والتعب ، والصداع ، والأرق.

ومع ذلك ، فإن معظم هذه الآثار الجانبية عابرة وعادة ما يتم حلها بمفردها. مع ما يقال ، إذا كنت تواجه أي حدث ضار أثناء تناول تركيبة دواء مثبط integrase ، فقم بإبلاغ الطبيب أو العيادة على الفور. لا تتوقف عن العلاج دون التحدث على الأقل إلى محترف مؤهل. إن التوقف والتغيير قبل الأوان يمكن أن يضر أكثر مما ينفع.

وبالمثل ، في حين أن مثبطات integrase أقل عرضة للمقاومة المبكرة للأدوية ، يجب عليك تجنب الجرعات المفقودة أو الفجوات في العلاج. تحدث المقاومة عندما تبدأ مستويات الدواء في الانخفاض ، مما يسمح للطفرات المتولدة بالظهور وتتكاثر. عندما يحدث ذلك ، لن تتمكن عقاقيرك من العمل كما كان من قبل ، وقد تفشل في بعض الحالات.

بما أن مثبطات integrase تبقى في مجرى الدم لفترات أطول من الزمن ، فإنها قادرة على قمع طفرات فيروس نقص المناعة البشرية حتى عندما تكون الجرعات مفقودة في بعض الأحيان. ولكن من المهم أن نفهم أن الانقطاع المطول لا ينصح به وأن الالتزام اليومي يبقى مفتاح نجاح العلاج.

_مصادر:

_{إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). "حزمة الموافقة على العقاقير - اسم الدواء: Isentress (ratelgravir) 400mg Tablets." سيلفر سبرينج ، ميريلاند. 12 أكتوبر 2007.}

_{المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية (NIAID) "تطوير العقاقير قبل الإكلينيكية ضد فيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز". بيثيسدا ، ماريلاند ؛ تم التحديث في 21 تموز 2015.}

_{وزارة الصحة والخدمات الإنسانية (DHHS). "مبادئ توجيهية لاستخدام العقاقير المضادة للفيروسات القهقرية في البالغين والمراهقين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية". روكفيل ، ميريلاند. المحدث في 28 يناير 2017 ؛ الوصول في 24 مارس 2017.}

_{Craigie، R. and Bushman، F. "HIV DNA DNA Integration." بارد الربيع هاربور وجهات نظر في الطب. يوليو 2012 2 (7): a006890.}

_{بوشمان ، إف. فوجيوارا ، د. و Craigie ، R. "دمج الحمض النووي الريزومي من إخراج البروتين تكامل فيروس نقص المناعة البشرية في المختبر." العلوم. 28 سبتمبر 1990. 249 (4976): 1555-1558.}