يمكن للأدوية المضادة للالتهابات منع النوبات القلبية؟

في صيف عام 2017 ، أبلغ المحققون عن نتائج من تجربة CANTOS ، والتي فيها العلاج بالعقار المضاد للالتهاب canakinumab (Illaris ، نوفارتيس) قلل بشكل كبير من خطر حدوث أمراض القلب والأوعية الدموية الرئيسية في الأشخاص الذين كانوا في خطر كبير.

يعتقد معظم الخبراء أن CANTOS سيتم تذكره كمحاولة تاريخية ، لأنه يشكل أول دليل سريري قوي على أن العلاج بالعقاقير الذي يهدف تحديدًا إلى تقليل الالتهاب يمكن أن يحسن نتائج القلب.

من المؤكد أن تحديد الالتهاب كهدف جديد للعلاج الوقائي هو سبب للتفاؤل ، ويمكننا أن نتوقع أن يتركز قدر كبير من الأبحاث الآن في هذا الاتجاه. ومع ذلك ، يجب أن نكون متشككين أيضًا في أن العقار المحدد المستخدم في تجربة CANTOS - كاناكينوماب - سيصبح في يوم من الأيام خيارًا مهمًا للعلاج للأشخاص الذين يواجهون مخاطر مرتفعة في القلب والأوعية الدموية.

التهاب وتصلب الشرايين

من المعروف منذ عدة عقود أن الالتهاب يلعب دوراً في تصلب الشرايين ، وعلى وجه التحديد ، أن الخلايا الالتهابية هي سمة بارزة في لويحات تصلب الشرايين. داخل تلك اللويحات ، يطلق البلاعم (نوع من خلايا الدم البيضاء) التي تناولت الكولسترول LDL المؤكسد مجموعة من المواد الالتهابية ، مما يؤدي إلى الالتهاب. لقد كان يعتقد منذ سنوات أن هذا الالتهاب يساعد على نمو اللويحة وحتى تمزق اللويحات. يمكن أن يكون تمزق لوحة البلازما قاتلاً. عادة ما يكون تمزق اللويحة هو الحدث الذي يؤدي في النهاية إلى الإصابة بمتلازمة الشريان التاجي الحاد ، مما يؤدي إلى الذبحة الصدرية غير المستقرة أو نوبة قلبية .

هناك أيضا أدلة من التجارب السريرية التي تشير بقوة إلى أن التهاب مهم في تحديد نتيجة الشخص مع تصلب الشرايين. على وجه الخصوص ، ترتبط مستويات الدم المرتفعة من اثنين من علامات التهاب - بروتين سي التفاعلي (CRP) و interleukin-6 - مع زيادة خطر حدوث النوبات القلبية ، وغيرها من الأحداث القلبية الوعائية.

علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات أن عقاقير الستاتين - التي تشتهر بتخفيض مستويات الكوليسترول ، والتي تقلل أيضًا الالتهاب - فعالة في تحسين النتائج السريرية للأفراد المعرضين للخطر الذين لديهم مستويات عالية من البروتين الشرياني ، حتى عندما لا تكون مستويات الكولسترول مرتفعة بشكل خاص. (يعتقد العديد من الخبراء أن السبب في ذلك هو أن الستاتينات تفعل أكثر بكثير من مجرد "خفض" الكوليسترول الذي يجعلها فعالة بشكل فريد في خفض مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية. اقرأ ما الذي يجعل مادة الستاتين "مختلفة".

ومع ذلك ، حتى تجربة CANTOS ، لم تظهر أي دراسة سريرية على الإطلاق أن تقليل الالتهاب الوعائي ، دون تقليل مستويات الكوليسترول ، سيحسن النتائج السريرية.

محاكمة CANTOS

استفادت تجربة CANTOS من دواء فريد يستهدف مكونًا محددًا من الاستجابة الالتهابية. Canakinumab هو جسم مضاد أحادي النسيلة يثبط interleukin-1b ، وهو سيتوكين مهم للغاية في المسار الالتهابي المرتبط بـ interleukin-6. تمت الموافقة على Canakinumab لعدة سنوات لعلاج بعض الاضطرابات الروماتيزمية الوخيمة ، ولكن لم تستخدم قط لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية.

في تجربة CANTOS ، تم اختيار أكثر من 10000 شخص نجوا من النوبات القلبية ، والذين كانوا قد ارتفعت مستويات الدم CRP ، لتلقي الحقن من canakinumab أو وهمي.

بعد معدل 3.7 سنوات من المتابعة ، كان الأشخاص الذين تم اختيارهم بصورة عشوائية لتلقي 150 ملغ حقنة من canakinumab (ولكن ليس أولئك الذين حصلوا على إما 50 ملغ أو 300 ملغ) لديهم خطر انخفاض احصائي لأحداث القلب والأوعية الدموية (كما تم قياسه بنقطة نهاية مركب تتكون من نوبة قلبية غير مميتة أو ضربة قاضية غير مميتة أو موت قلبي وعائي). لم تتأثر الوفيات الإجمالية بواسطة كاناكينوماب.

كانت الفائدة التي تم تحقيقها باستخدام 150 مجم من الحقن ، في حين كانت ذات دلالة إحصائية ، صغيرة الحجم نسبياً ، ولها أهمية سريرية هامشية. في المجموعة الثانية ، كان هناك 4.11 حدثًا سريريًا لكل 100 شخص - عام ، مقابل 3.86 حدثًا لكل 100 شخص - سنة لدى الأشخاص الذين يتلقون 150 ملغ من كاناكينوماب.

وبعبارة أخرى ، كان الانخفاض المطلق في المخاطر في مجتمع الدراسة أقل من 1 في المئة بعد ما يقرب من أربع سنوات من العلاج. على الرغم من أن هذا المستوى من الفائدة ليس مثيرًا للإعجاب ، إلا أنه لا يزال ذو دلالة إحصائية. وبالتالي ، فإن نتائج تجربة CANTOS تشير بوضوح ، لأول مرة ، إلى أن العلاج المضاد للالتهابات يمكن أن يحسن النتائج الكلية للقلب والأوعية الدموية في الأفراد المعرضين للخطر.

يجدر التأكيد مرة أخرى على أن canakinumab ليس دواء مضاد للالتهاب تشغيل من الطاحونة. بدلا من ذلك ، فإنه يستهدف جانب معين وفريد ​​من شلال التهابات. ليس من الواضح على الإطلاق أن الأدوية التي تؤثر على الجوانب الأخرى للالتهاب ستكون مفيدة أيضًا. في الواقع ، من المعروف أن الأدوية المضادة للالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDS) تظهر أنها تزيد من مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية. لذلك ، لا ينطبق فائدة cardiovascular الظاهرة ينظر مع canakinumab إلى أدوية أخرى مضادة للالتهابات.

وكملاحظة جانبية ، لوحظ أن الأشخاص في تجربة CANTOS الذين تلقوا canakinumab لديهم خطر أقل للوفاة من سرطان الرئة - وهي حالة أخرى يعتقد أن الالتهاب تلعب فيها دورًا بارزًا. لذا فتحت تجربة CANTOS أيضًا سبيلاً جديدًا للبحث عن الالتهاب والسرطان.

كان الحدث الضار الرئيسي الذي شوهد مع كاناكينوماب في تجربة CANTOS عبارة عن زيادة صغيرة إحصائية في الوفيات بسبب الإصابات. بما أن الاستجابة الالتهابية القوية غالباً ما تكون ضرورية في مكافحة العدوى ، لم تكن هذه النتيجة مفاجأة كبيرة.

ماذا يعني كل هذا

من المشكوك فيه أن تؤدي تجربة CANTOS إلى الاستخدام الواسع النطاق لـ canakinumab للحد من الأحداث القلبية الوعائية لدى الأشخاص المعرضين لخطر كبير. لا يقتصر الأمر على الفائدة السريرية الفعلية من canakinumab تبدو هامشية جدا ، ولكن أيضا هذا الدواء باهظة الثمن بشكل غير عادي. العلاج الحالي مع canakinumab ، في الأشخاص الذين يعانون من أمراض الروماتيزم الوخيمة ، يكلف حوالي 200،000 دولار سنويا. إن الدرجة المتواضعة من فائدة القلب والأوعية الدموية التي نشاهدها في تجربة CANTOS من المؤكد أنها لن تبرر استخدام مثل هذا الدواء الباهظ الثمن.

لذا ، على الأرجح ، فإن أهمية دراسة CANTOS ليست أنها حددت علاجًا وقائيًا جديدًا محددًا لأمراض القلب ، بل إنها حددت هدفًا جديدًا للبحث.

حتى الآن ، كان الحد من المخاطر القلبية الوعائية بالأدوية محدودًا إلى حد كبير في خفض الكوليسترول (بشكل رئيسي مع الستاتينات) ، وربما يثبط التجلط (مع الأسبرين ). يبدو الآن ، بوضوح أكثر من أي وقت مضى ، أن قمع جوانب محددة من الاستجابة الالتهابية داخل الأوعية الدموية يمكن أن يقلل أيضا من حدوث الكوارث القلبية الوعائية.

يمكننا أن نتوقع من شركات الأدوية أن تستفيد بسرعة من هذا النهج الجديد للعلاج ، وتزيد بشكل كبير من تطورها للعوامل الأخرى التي يمكن أن تخفف من التهاب الأوعية الدموية. إذا كان هذا الجهد يستبعد أي شيء مثل ما يتنبأ به العديد من الخبراء الآن ، فإن تجربة CANTOS سوف تعتبر في نهاية المطاف إنجازًا كبيرًا في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية - سواء أصبح استخدام canakinumab نفسه أمراً شائعاً أم لا.

كلمة من

يبدو الآن من المؤكد تقريبا أن الالتهاب يلعب دورا رئيسيا في تطوير تصلب الشرايين ، وفي نتائج الأشخاص الذين يعانون من مرض الأوعية الدموية تصلب الشرايين. أثبتت تجربة CANTOS أن العلاج الموجه الذي يستهدف جوانب محددة من الاستجابة الالتهابية يمكن أن يحسن بشكل كبير من نتائج الأشخاص المعرضين لمخاطر عالية.

على الرغم من أن عقار كاناكيناماب - وهو العقار الذي يستخدم في تجربة CANTOS - قد لا يستخدم على نطاق واسع لأمراض القلب والأوعية الدموية ، إلا أن الباحثين قد أنشأوا الآن طريقة جديدة لعلاج هذا المرض. في السنوات القادمة ، نتوقع أن نسمع الكثير عن الالتهاب كسبب لتصلب الشرايين ، وحول علاجات جديدة تهدف إلى قمع هذا الالتهاب.

> المصادر:

> ليبي P ، Ridker PM ، Hansson GK ، شبكة Leducq عبر المحيط الأطلسي. التهاب في تصلب الشرايين: من الفيزيولوجيا المرضية إلى الممارسة. J Am Coll Cardiol 2009؛ 54: 2129.

> Ridker PM، Everett BM، Thuren T، et al. العلاج المضادة للالتهابات مع Canakinumab لمرض تصلب الشرايين. N Engl J Med 2017؛ دوى: 10.1056 / NEJMoa1707914.

> Weber C، Noels H. Atherosclerosis: Current Pathogenesis and Therapeutic Options. نات ميد 2011 ؛ 17: 1410.