في منتصف عام 2017 ، أعلنت شركة ميرك عن نتائج إيجابية من خلال تجربتها في REVEAL ، وهي عبارة عن دراسة محورية عن النتائج مع عقارها التحقيقي ، anacetrapib. تم تصميم Anacetrapib لزيادة مستويات الكولسترول الجيد ( الكولسترول الجيد). وذكر البيان الصحفي لشركة ميرك أنه عندما أضيفت إلى علاج الستاتين ، قللت anacetrapib بشكل ملحوظ من حدوث حالات القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين كانوا عرضة لخطر الإصابة بأمراض القلب .
وجاء هذا الإعلان بمثابة مفاجأة كبيرة لمعظم أطباء القلب.
لماذا مفاجأة؟
Anacetrapib هو مثبط بروتين إستر كوليستيرول (CETP) ، وهو نوع من الأدوية المصممة خصيصا لزيادة مستويات الدم من الكولسترول HDL. لأن ارتفاع مستويات الكوليسترول الحميد مرتبط منذ فترة طويلة بخفض مخاطر القلب والأوعية الدموية ، يعتقد الخبراء منذ فترة طويلة أن العقاقير التي تثبط CETP ستثبت أنها ذات فائدة كبيرة في الأشخاص الذين تكون مخاطر القلب والأوعية الدموية عالية.
وعليه ، فقد أنفقت شركات الأدوية المختلفة منذ تسعينات القرن الماضي مليارات الدولارات في تطوير واختبار العديد من مثبطات CETP. كان الخبراء والمستثمرون في مجال أمراض القلب والأوعية الدموية على حدٍّ سواء متفقين تقريباً في الاعتقاد بأن عدداً قليلاً على الأقل من مثبطات الـ CETP ستصبح كتلة كبيرة.
لم يتبد على هذا النحو. في الواقع ، لعدة سنوات قبل إعلان ميرك لعام 2017 ، أصبحت مثبطات CETP تعتبر عالمياً من أكثر "تماثيل نصفية" مكلفة في تاريخ المستحضرات الصيدلانية.
حتى مع إعلان ميرك الأولي للنجاح مع anacetrapib ، لا يزال العديد من الخبراء يشككون في أن مثبطات CETP بشكل عام ، أو anacetrapib على وجه الخصوص ، سيكون لها تأثير إيجابي كبير على حياة الناس ، أو على أرباح أي شركة أدوية.
تاريخ موجز لمثبطات CETP
أصبح تثبيط إنزيم CETP هدفا جذابا لصانعي الأدوية في التسعينات ، عندما علم أن القوارض التي تفتقر إلى CETP لديها مستويات HDL عالية ومقاومة لتصلب الشرايين .
بعد ذلك بوقت قصير (بمجرد أن بدأ الباحثون في البحث عنهم) ، تم تحديد العديد من الأشخاص الذين لديهم طفرات في جين CETP الذي تبين أنه مرتبط بمستويات عالية من HDL وانخفاض خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي بشكل كبير.
كان التأثير واضحا: ببساطة تصميم العقاقير التي تثبط CETP ، وسوف ترتفع مستويات HDL وبالتالي تقليل أمراض القلب والأوعية الدموية. وبجهد كبير وعلى حساب كبير ، أطلقت العديد من شركات الأدوية برامج رئيسية للقيام بذلك. وبحلول منتصف عام 2000 ، بدأ الاختبار السريري مع العديد من مثبطات CETP الواعدة ، إلى ضجة كبيرة والفرص المتحمسة للدجاج الذي تم تفريخه.
لذا كانت المفاجأة حقيقية عندما كانت نتائج التجارب السريرية مع مثبطات CETP (على أقل تقدير) مخيبة للآمال لأكثر من عقد من الزمان.
كان الدواء الأول الذي فشل هو torcetrapib (Pfizer) ، في عام 2006. في تجربة ILLUMINAT ، تم اختيارهم بصورة عشوائية الناس من مجموعة عالية المخاطر لتلقي إما torcetrapib أو وهمي (جنبا إلى جنب مع ستاتين). يبدو أن مثبط CETP يقوم بما أراده الجميع: فعل الناس الذين تلقوا torcetrapib حصلوا على زيادة بنسبة 72٪ في مستويات HDL ، و 24٪ انخفاض في LDL cholesterol - لذلك كان من المتوقع حدوث انخفاض كبير في الأحداث القلبية الوعائية.
ومع ذلك ، حدث العكس. بحلول نهاية الدراسة ، كان الأشخاص الذين تم اختيارهم عشوائياً إلى torcetrapib قد زادوا فعلياً بنسبة 25 بالمائة في الأحداث القلبية الوعائية ، و 58 بالمائة زيادة في الوفيات. تخلت شركة فايزر بسرعة عن torcetrapib.
أعرب الخبراء عن دهشتهم المفاجئة على هذه النتيجة السلبية. تحولت المفاجأة إلى الاستقالة على مدى السنوات التالية ، حيث فشلت مثبطات CETP الأخرى في تطوير النتائج أيضا ، على الرغم من إنتاج زيادات كبيرة جدا في الكوليسترول HDL.
في عام 2012 ، توقف هوفمان-لاروش عن تطوير مثبط CETP الخاص بهم ، dalcetrapib ، عندما أظهر تحليل مؤقت لتجاربهم السريرية الكبيرة عدم وجود فائدة سريرية.
وفي عام 2015 ، أوقف إيلي ليلي تطوره من evacetrapib ، لنفس السبب.
بحلول عام 2015 ، اعتقد الجميع تقريبا أن متابعة مثبطات CETP أصبحت زقاقًا أعمىًا. في الواقع ، نظرت شركة ميرك في وقف تجربتها السابقة مع أنستريبريب في ذلك الوقت ، ولكن في النهاية انتُخِبت لتستمر.
بحلول الوقت الذي أعلنت فيه ميرك إعلانها في يونيو ، 2017 ، كان النجاح الواضح لمثبط CETP ، وليس فشلها ، هو المفاجأة.
في كلتا الحالتين ، لا ينبغي لأحد أن يكون حقا استغرب
إذا كان لنا أن نلقي نظرة فاحصة على ما هو معروف عن البروتينات الدهنية عالية الكثافة و CETP ، فإن النتائج "المدهشة" التي نراها مع مثبطات CETP المختلفة لن تكون مفاجأة كبيرة.
وتبين أن إجراءات إنزيم CETP معقدة للغاية ، ولها تأثيرات مختلفة ليس فقط على الكولسترول HDL ، ولكن أيضا الكولسترول LDL ، وعلى جوانب أخرى من التمثيل الغذائي للدهون. بسبب هذا التعقيد ، فإنه لا يمكن التنبؤ به قبل أي تأثير على إنقاص إنزيم الـ CETP على النتائج السريرية. في الواقع ، توفر أدبيات الأبحاث الكثير من الأدلة على أن تثبيط CETP قد يجعل الأمور أسوأ في ظل ظروف معينة.
على سبيل المثال ، في حين (كما لاحظنا) فإن بعض الأشخاص الذين يعانون من انخفاض جيني في نشاط CETP لديهم مستويات عالية من HDL وانخفاض مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، وتبين أن الآخرين الذين لديهم اختزال وراثي نوع مختلف في CETP لديهم مستويات HDL عالية ولكن زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب. يبدو أن إنزيم CETP يمكن في بعض الأحيان أن يشجع ، وأحيانًا يحمي من ، تصلب الشرايين المتسارعة ، اعتمادًا على الصورة الجينية للشخص ، على حالته الأيضية ، وربما على عوامل أخرى.
لتوضيح هذه النقطة ، يبدو أن الباحثين قد حددوا مجموعة فرعية من الأشخاص من تجربة ILLUMINATE الذين لديهم صورة وراثية معينة ، حيث خفضت torcetrapib خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (على الرغم من حقيقة أن هذا الدواء أدى إلى زيادة النتائج في إجمالي عدد السكان). ربما يتطلب الاستخدام الناجح لمثبطات CETP الاختيار الدقيق للمرضى ، باستخدام التنميط الوراثي و / أو الاستقلابي.
والنقطة هي أن نجاح أو فشل تثبيط CETP معقد ومتعدد العوامل ، وأي شخص يدعي أنه "فاجأ" من النتائج السريرية مع أي من هذه الأدوية ربما يفشل في فهم مدى تعقيد هذه المشكلة.
هل سيتحول Anacetrapib إلى صفقة كبيرة؟
في تجربة REVEAL ، تم اختيارهم بصورة عشوائية أكثر من 30،000 شخص يعانون من مرض الأوعية الدموية تصلب الشرايين لتلقي إما anacetrapib زائد جرعة عالية من atorvastatin أو atoravstatin وحده. بعد أربع سنوات ، كان هناك انخفاض بنسبة 9 ٪ في مخاطر القلب والأوعية الدموية في أولئك الذين يتلقون anacetrapib. كانت النتيجة التي تم قياسها في دراسة REVEAL عبارة عن مركب من الموت من CAD ، نوبة قلبية ، ومتطلب لإعادة التوعي الشريان التاجي (أي ، جراحة المجازفة و / أو الدعامات ). ومع ذلك ، لم يكن هناك انخفاض في معدل الوفيات الإجمالي.
في بيان صحفي ، أشارت شركة ميرك إلى أنها "ستفكر فيما إذا كانت ستقدم طلبًا للحصول على الموافقة على الدواء مع إدارة الأغذية والعقاقير". هذا التحفظ الظاهر غير معتاد لبيان صحفي لشركة أدوية يعلن عن تجربة سريرية ناجحة. من المرجح أن يكون هناك اعتراف ضمني بأن حجم الفائدة من anacetrapib يبدو هامشيا إلى حد ما ، على الأقل عند مقارنته بمخاطر غير معروفة من العلاج طويل الأمد مع هذا الدواء.
يتم تخزين Anacetrapib لفترات طويلة من الزمن في الخلايا الدهنية ، وبالتالي يبقى في الجسم لفترة طويلة. قد يكون هذا مصدر قلق كبير إذا اكتشفت سمية نادرة ولكنها خطيرة في نهاية المطاف. هذا العامل هو الذي يتعين على الشركة "النظر" لأنه يقرر ما إذا كان ينبغي المضي قدما.
لذا يبدو من المشكوك فيه أن تتوقع شركة ميرك أشياء كبيرة من هذا الدواء ، ويبدو من غير المحتمل على وجه اليقين أن يصبح أنستريبريب في النهاية مثبط CETP الرائد الذي توقعه الجميع.
يبدو الآن أكثر احتمالا أن يصبح anacetrapib ، إذا كان أي شيء ، وكيلا متخصصا في إدارة مخاطر القلب والأوعية الدموية.
كلمة من
ينبغي اعتبار إعلان شركة ميرك عن نتائج ناجحة في مجالها السريري مع مثبطات (CETP) anacetrapib ، في حين أنه مشجع ، على نحو صارم في هذا الوقت.
وبالنظر إلى التاريخ المخيّب للآمال لمثبطات CETP الأخرى ، فإن بعض خصائص هذا الدواء بعينه ، وحقيقة أن شركة Merck نفسها تبدو مترددة حول العقار ، لا ينبغي لنا أن نكون متحمسين جدًا في هذه المرحلة حول anacetrapib كطريقة جديدة مهمة للحد من مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية .
> المصادر:
> Kosmas CE، DeJesus E، Rosario D، et al. تثبيط CETP: فشل الماضي وآمال المستقبل. إحصاءات الطب السريري: أمراض القلب 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> مجموعة التعاون HPS3-TIMI55-REVEAL. آثار Anacetrapib في المرضى الذين يعانون من مرض الأوعية الدموية تصلب الشرايين (REVEAL). N Engl J Med 2017؛ doi: 10.1056 / HEJMoa170664.