عقاقير تعديل العظام للسرطان مع الانبثاث العظام

Bisphosphonates و Denosumab لعلاج الانبثاث العظام والمعضلة

السرطان الذي انتشر في العظام (النقائل العظمية) شائع جدا ويمكن أن يسبب قدرا كبيرا من الألم والعجز المرتبط بالكسور والمضاعفات الأخرى. في السنوات الأخيرة ، أوصت أدوية تسمى عوامل تعديل العظام للعديد من السرطانات لعلاج النقائل العظمية بمجرد تشخيصها. في هذه الحالة ، لا تقلل هذه الأدوية من خطر الكسور فحسب ، بل إنها قد تحسن في بعض الحالات البقاء على قيد الحياة.

كميزة ثانوية ، كلا فئتي الأدوية المعدلة للعظام لها خصائص مضادة للسرطان. ما الذي تحتاج معرفته عن العقاقير مثل Zometa و denosumab إذا كنت تعيش مع السرطان النقيلي؟

عظم الانبثاث مقابل سرطان العظام

عندما يسمع الناس عن السرطان في العظام ، يمكن أن يكون مربكًا جدًا. معظم الوقت عندما يتحدث الناس عن "سرطان العظام" يشيرون إلى النقائل العظمية. السرطانات التي بدأت في منطقة أخرى من الجسم وانتشرت في العظام. في حين أن هؤلاء الأشخاص قد يستخدمون مصطلح "سرطان العظام" ، فإن السرطان الذي ينتشر إلى العظام لا يعتبر سرطانًا عظميًا. على سبيل المثال ، لا يسمى سرطان الثدي الذي انتشر إلى العظام بسرطان العظام بل "سرطان الثدي النقيلي للعظام" أو سرطان الثدي مع النقائل العظمية. سرطان العظام الأساسي أقل شيوعا بكثير من النقائل العظمية. تحت المجهر ، سيظهر سرطان العظام خلايا عظمية سرطانية. وعلى النقيض من ذلك ، فإن الخلايا السرطانية الموجودة في العظم ، مع وجود النقائل العظمية ، هي نفس الأنسجة الموجودة في السرطان الأصلي. خلايا سرطان سرطانية في حالة سرطان الثدي ، خلايا سرطان الرئة في العظام (مع سرطان الرئة) وهلم جرا.

مع سرطان العظام الأساسي ، عادة ما يكون هناك ورم واحد في عظم واحد. مع النقائل العظمية ، غالبا ما يكون هناك دليل على السرطان في مناطق مختلفة من العظام أو في عظام مختلفة.

السرطان الذي قد ينتشر إلى العظام

هناك العديد من أنواع السرطان التي يمكن أن تنتشر إلى العظام الأكثر شيوعًا هي سرطان الثدي وسرطان الرئة وسرطان البروستاتا والورم النخاعي المتعدد.

وتشمل أنواع السرطان الأخرى التي قد تنتشر إلى العظام سرطان الكلى وسرطان المعدة وسرطان المثانة وسرطان الرحم وسرطان الغدة الدرقية وسرطان القولون والمستقيم.

تحدث النقائل العظمية في حوالي 70٪ من النساء اللواتي يعانين من سرطان الثدي النقيلي (العظام هي الموقع الأكثر انتشارًا) ، وتشكل النقائل العظمية من سرطان الثدي سببًا مهمًا للألم والعجز لهؤلاء النساء (والرجال). بالنسبة للعديد من هؤلاء الناس ، فإن النقائل العظمية هي أول علامة على أن السرطان قد تكرر بعد سنوات أو حتى عقود من الهدوء. يمكن لبعض العلاجات الهرمونية المستخدمة لسرطان الثدي (مثل مثبطات الأروماتاز) أن تؤدي إلى فقدان العظام ، مما يزيد من تعقيد المشكلة. والعظام الأكثر شيوعًا التي ينتشر فيها سرطان الثدي هي العمود الفقري ، والأضلاع ، والحوض ، وعظام الساقين والأذرع العلوية.

إن النقائل العظمية من سرطان الرئة شائعة أيضًا ، وتؤثر على ما يقرب من 30 إلى 40 بالمائة من الأشخاص المصابين بسرطان الرئة المتقدم. العظام الأكثر شيوعًا هي العمود الفقري والحوض والعظام العلوية والساق. سرطان الرئة فريد من نوعه إلى حد ما في أن النقائل قد تحدث للعظام في اليدين والقدمين. بين الأشخاص الذين يعانون من النقائل العظمية من سرطان الرئة ، سوف 22 إلى 59 في المئة تجربة "حدث ذات الصلة بالهيكل العظمي" مثل الكسر.

النقائل العظمية شائعة أيضًا في سرطان البروستاتا المتقدم . كما هو الحال مع النساء المصابات بسرطان الثدي ، يمكن أن تضعف العلاجات الهرمونية باستخدام العلاج بالحرمان من الأندروجين العظام. أربعة من أصل خمسة رجال مصابين بسرطان البروستاتا النقيلي سيكون لديهم نقائل للعظام. الموقع الشائع للانبثاث هو الوركين ، العمود الفقري ، وعظام الحوض.

النقائل العظمية من المايلوما المتعددة شائعة أيضًا. على الأشعة السينية ، تأخذ العظام مظهرا عاثيا. عندما تغزو المايلوما المتعددة عظام الخلايا السرطانية على حد سواء تمنع خلايا صنع العظام (بانيات العظم) وتحفز خلايا العظام التي تحطم العظام (ناقضات العظم). عادة ما توجد الأورام النقوية المتعددة في العظام الكبيرة مثل العمود الفقري ، الجمجمة ، الحوض ، الضلوع ، والعظام الأكبر في الساقين.

أنواع النقائل العظمية

هناك نوعان أساسيان من النقائل العظمية: osteolytic و osteoblastic. مع الانبثاث العظمي ، يؤدي الورم إلى انهيار (تحلل) من العظام. وينظر الانبثاث العظمي مع المايلوما المتعددة وكذلك الأورام الصلبة مثل سرطان الثدي. وينتج عن ورم عظمي Osteoblastic زيادة في إنتاج العظم ، وأكثرها شيوعًا هو سرطان البروستاتا. معظم أنواع السرطان لديها كلا النوعين من النقائل العظمية على الرغم من أن 80 إلى 85 في المئة من النقائل المصابة بسرطان الثدي تكون عظمية. من المرجح أن تحدث الكسور في العظام ذات الانبثاث العظمي من الانبثاث العظمي.

مضاعفات من النقائل العظام

يمكن أن تقلل النقائل العظمية بشكل كبير من نوعية حياتك مع السرطان ، لكن العلاجات الحديثة تحدث فرقا لكثير من الناس. ليس فقط أن النقائل العظمية تعني أن السرطان قد انتشر ولم يعد قابلاً للشفاء ، ولكن يمكن أن يؤدي إلى العديد من المضاعفات.

يمكن أن يكون الألم الناتج عن النقائل العظمية شديدًا جدًا ، وغالبًا ما يتطلب العلاج باستخدام مسكنات الألم المخدرة إلى جانب الأدوية المضادة للالتهاب.

كما أن الانبثاث العظمي يزيد من فرصة حدوث كسر في مناطق العظام التي تضعف بسبب الورم. عندما يحدث الكسر في العظام مع سرطان النقيلي يشار إليها باسم كسر مرضي. الكسور المرضية قد تحدث مع إصابات خفيفة جدا. بالإضافة إلى الاستعداد للكسور ، يمكن أن تجعل النقائل العظمية صعوبة في شفاء العظام الممزقة.

عندما تحدث النقائل إلى أسفل العمود الفقري ، قد تحدث حالة طارئة تسمى ضغط الحبل الشوكي. يمكن أن يتسبب السرطان في الفقرات في انهيارها وضغط الأعصاب التي تنتقل من الحبل الشوكي إلى النصف السفلي من الجسم. تشمل الأعراض ألم الظهر الذي يشع أسفل الساق والضعف وخدر الساقين وفقدان السيطرة على الأمعاء و / أو المثانة. يمكن للمعالجة الناشئة مع الإشعاع أو الجراحة أن تثبت العمود الفقري لتجنب العجز الدائم.

قد يحدث فرط كالسيوم الدم من الورم الخبيث أو ارتفاع مستوى الكالسيوم في الدم بسبب الإفراج عن الكالسيوم من الأجزاء المدمرة من العظام في مجرى الدم. ويعتقد أن 10 إلى 15 في المائة من المصابين بالسرطان المتقدم يعانون من هذه الحالة (التي لها أسباب أخرى بالإضافة إلى النقائل العظمية).

فقدان القدرة على الحركة بسبب الكسور لا يقلل من جودة الحياة فحسب ، بل يمكن أن يعرضك لخطر المشاكل الأخرى. يزداد خطر تجلط الدم في الأشخاص المصابين بالسرطان ، ويزيد عدم الحركة من خطر الإصابة بجلطات الأوردة العميقة أو الصمات الرئوية.

العلاجات لانبثاث العظام

هناك حاليا العديد من الخيارات المختلفة المتاحة لعلاج النقائل العظمية. بعض العلاجات العامة المستخدمة للالسرطان النقيلي قد تقلل أيضا النقائل العظمية. قد تشمل هذه العلاجات العلاج الكيميائي والعلاجات المستهدفة والأجسام المضادة أحادية النسيلة والأدوية المناعية . هناك أيضا العلاجات التي تتناول الانبثاث العظام على وجه التحديد. وتشمل هذه:

• العلاج الإشعاعي: العلاج الإشعاعي هو علاج محلي ويمكن أن يقلل بشكل كبير من الألم واحتمال حدوث كسر.
• المواد الصيدلانية الإشعاعية: الأدوية الإشعاعية المشعة هي الأدوية التي يتم فيها ربط جسيم الإشعاع بكيميائي آخر يمكن حقنه بعد ذلك في مجرى الدم. وتشمل الأمثلة Strontium-89 و Radium-223. ونظرًا لأن هذه الجسيمات من الإشعاع يتم نقلها عبر مجرى الدم إلى جميع العظام في الجسم ، فقد تكون فعالة بشكل خاص للأشخاص الذين يعانون من انتشار واسع أو واسع الانتشار.
• الجراحة: قد تكون هناك حاجة لعملية جراحية لتثبيت الكسر أو تثبيت العظام التالفة لمنع الكسر.
• العلاج الإشعاعي بالجسم التجسيمي (SBRT) وعلاج شعاع البروتون : بالنسبة لورم واحد أو بضع نقائل فقط (مرض oligometastatic) ، يمكن استئصال النقائل مع علاجات مثل العلاج الإشعاعي للجسم المجسم أو العلاج بالبروتون بمحاولة علاجية ، ولكن هذا غير مألوف.
• عوامل تعديل العظام: سيتم مناقشتها أدناه.

أدوية نقائل العظام (عوامل تعديل العظام)

هناك نوعان أساسيان من الأدوية المستخدمة لعلاج النقائل العظمية. وتشمل هذه المواد الفوسفاتية (مثل Zometa) و denosumab. يوصى باستخدام عوامل تعديل العظام لأي شخص لديه سرطان الثدي النقيلي للعظام ، وكثيراً ما يستخدم مع الأورام الصلبة الأخرى (مثل سرطان الرئة). عادة ما تكون هناك حاجة إلى علاجات أخرى (مثل العلاج الإشعاعي) جنبا إلى جنب مع الأدوية للسيطرة على الألم.

يمكن لعوامل تعديل العظام أن تساعد الأشخاص المصابين بالسرطان بعدة طرق.

• يمكن أن تقوي العظام المتضررة من النقائل للحد من كل من الألم وخطر الكسور
• العديد من العلاجات المستخدمة لسرطان الثدي وسرطان البروستاتا ، يمكن أن تزيد من خطر الإصابة بهشاشة العظام ، جنبا إلى جنب مع النقائل العظمية تؤهب الناس للكسور. هذا مهم بشكل خاص لأن الناس يعيشون الآن لفترة أطول مع السرطان.
• نظرًا لتأثيراتها على البيئة الدقيقة للعظام ، قد تقلل عوامل تعديل العظام من خطر حدوث النقائل العظمية التي تحدث في المقام الأول (مع سرطان الثدي وربما سرطان البروستات حتى الآن). تم تخفيض خطر الانبثاث العظام بنسبة تصل إلى الثلث ، في حين انخفض معدل الرهن بنسبة سدس.
• في الدراسات الحديثة التي تبحث في العوامل المعدلة للعظام مع سرطان الرئة ، يبدو أن هذه الأدوية يمكن أن تحسن كل من البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم وعموما.

البايفوسفونيت (زوميتا)

البايفوسفونيت هي أدوية استُخدمت لأول مرة لعلاج هشاشة العظام ، ولاحقاً أُشير إلى أنها تساعد في النقائل العظمية. عندما تستخدم لالسرطان التي انتشرت في العظام فإنها يمكن أن تفعل واجب مزدوج. ليس فقط يمكن أن تقلل من فقدان العظام ولكن لديهم أيضا تأثيرات مضادة للسرطان. أنها تعمل عن طريق قمع انهيار العظام لتحسين كثافة العظام.

تشمل البيفوسفونيت الأكثر شيوعًا في النقائل العظمية ما يلي:

• Zometa (حمض زوليدرونيك): Zometa هو دواء في الوريد يستخدم في النقائل العظمية من العديد من أنواع السرطان المختلفة.
• Aredia (pamidronate) : Aredia هو bisphosphonate عن طريق الوريد. هو معتمد لسرطان الثدي والمايلوما المتعددة.

الآثار الجانبية الأكثر شيوعا من Zometa و Aredia هي متلازمة خفيفة مثل الأنفلونزا في الأيام القليلة الأولى بعد التسريب. قد تتضمن الآثار الجانبية الأقل شيوعًا للبايفوسفونيت المعطى عن طريق الوريد ، تلف الكلى ، انخفاض مستويات الكالسيوم ، العضلات ، المفاصل ، و / أو آلام العظام (التي يمكن أن تنشأ في أي وقت بعد العلاج) ، والكسور غير الاعتيادية لعظم الفخذ ، والرجفان الأذيني. قد لا يوصى باستخدام البايفوسفونيت للأشخاص الذين يعانون من أمراض الكلى.

حدث ضار غير شائع ولكنه خطير مرتبط باستخدام زوميتا (وباسيفوسفونات أخرى) هو تنخر في الفك. يتميز هذا الشرط بالانهيار التدريجي في منطقة من العظم سواء في الفك السفلي أو الفك العلوي ، ويمكن أن يكون تحديًا هو أنه لا يعرف بالضبط عدد المرات التي تحدث فيها هذه الحالة ، ولكن تم العثور على خطر بنسبة 2٪ تقريبًا في النساء اللواتي عولج مع زوميتا كعلاج مساعد لمرض سرطان الثدي في المراحل المبكرة. قد يحدث نخر العظم مع أي أدوية في فئة البايفوسفونيت ، لكن 94 في المائة من الحالات توجد مع أدوية البيفوسفونات عن طريق الوريد ، وهو أمر نادر الحدوث مع الأدوية الفموية.

يكون نخر تنخر العظم أكثر احتمالا إذا كان الناس يعانون من أمراض اللثة ، أو سوء النظافة السنية ، أو الخضوع لعلاج الأسنان مثل قلع السن. هناك بعض الأدلة على أن جدولة فحص الأسنان كل ثلاثة أشهر واستخدام المضادات الحيوية الوقائية للإجراءات مثل قلع الأسنان قد يقلل من المخاطر. تشمل خيارات العلاج مزيجًا من الجراحة ، والشطف ، والمضادات الحيوية ، وعلاجات الأكسجين عالية الضغط.

كما تمت الموافقة على البايفوسفونيت للنساء بعد سن اليأس مع سرطان الثدي في المراحل المبكرة. في التجارب السريرية ، تم العثور على Zometa للحد من مخاطر تطوير النقائل العظمية بنسبة الثلث وخطر الوفاة بنسبة السدس.

دينوسوماب (Xgeva و Prolia)

Xgeva و Prolia (denosumab) هو جسم مضاد أحادي النسيلة (جسم مضاد من صنع الإنسان) يمكنه تقليل المضاعفات (مثل الكسور) المرتبطة بالانتشار العظمي. هناك شكلين من هذا الدواء التي لديها مؤشرات مختلفة إلى حد ما مع السرطان. تعطى عن طريق الحقن كل أربعة أسابيع.

دينوسوماب يعمل عن طريق ربط وتعطيل مستقبل على البروتين (RANKL) الذي ينظم إعادة تشكيل العظام. هناك نوعان رئيسيان من الخلايا في العظام: بانيات العظم التي تسبب نمو العظام ، و osteoclasts التي تحطم العظام. Denosumab يمنع ناقضات العظم ويزيد من كثافة العظام.

في مراجعة عام 2016 للدراسات ، تم تقييم denosumab في ثلاث تجارب سريرية منفصلة تبحث في دورها في سرطان الثدي ، وسرطان البروستات ، ودراسة ثالثة مع الأشخاص الذين لديهم الورم النقوي المتعدد أو الأورام الصلبة بخلاف سرطان الثدي أو سرطان البروستاتا. مع سرطان الثدي وسرطان البروستاتا ، كان denosumab متفوقة على Zometa في الحد من مخاطر الكسور المتعلقة الانبثاث العظام. مع المايلوما المتعددة والأورام الصلبة الأخرى (مثل denosumab كان يعادل تقريبا في فعالية Zometa.

مع سرطان الرئة ، وجدت دراسة في عام 2015 أنه بالمقارنة مع Zometa ، يقلل denosumab من خطر حدوث كسر بنسبة 17 في المئة. يبدو أيضا لتأخير تطور النقائل العظمية ، والحد من نمو الورم العظمي ، وتحسين وقت البقاء على قيد الحياة أكثر بقليل من شهر.

كما وجد أن دينوسوماب يقلل من خطر ترقق العظام المرتبط بالعلاج في سرطان الثدي وسرطان البروستاتا (يتعلق باستخدام مثبطات الأروماتاز ​​في سرطان الثدي والعلاج بالحرمان من الأندروجين في سرطان البروستاتا) ،

تتشابه الآثار الجانبية لـ denosumab مع البايفوسفونيت ، لكن هذه الأدوية تؤدي على الأرجح إلى انخفاض مستوى الكالسيوم باستخدام طويل الأمد. لهذا السبب ، يوصى بتناول مكملات غذائية من الكالسيوم وفيتامين د. على عكس البايفوسفونيت ، يمكن استخدام denosumab في الأشخاص الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى. كما هو الحال مع البايفوسفونيت ، هناك خطر صغير من تنخر العظم من الفك مع هذه الأدوية.

مبادئ توجيهية لتعديل العظام العظام مع الانبثاث العظام

وقد أدت الدراسات على عوامل تعديل العظام إلى وجود مبادئ توجيهية في مكان لبعض أنواع السرطان.

بالنسبة لسرطان الثدي النقيلي ، مع النقائل العظمية ، توصي إرشادات الجمعية الأمريكية للأورام السريرية لعام 2017 بأن يتم علاج النساء بأحد الأدوية التالية بمجرد اكتشاف النقائل العظمية:

• Xgeva أو Prolia 120 ملغ تحت الجلد كل 4 أسابيع
• Aredia 90 mg IV كل 3 إلى 4 أسابيع
• Zometa 4 mg IV كل 12 أسبوعًا أو كل 3 إلى 4 أسابيع

فيما يتعلق بسرطان البروستات ، أوصت المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية لعام 2017 أيضًا بإطلاق عوامل تعديل العظام في وقت تشخيص النقائل العظمية. تشمل الخيارات إما:

• Xgeva / Prolia (denosumab) 120 ملغ تحت الجلد كل 4 أسابيع
• Zometa 4 mg IV كل 12 أسبوعًا أو كل 3 إلى 4 أسابيع

يمكن علاج جميع الأورام الصلبة الأخرى ذات النقائل العظمية بأحد الأسباب التالية:

• Zometa 4 mg IV كل 3 إلى 4 أسابيع
• Denosumab 120 ملغ تحت الجلد كل 4 أسابيع

قبل بداية العلاج

قبل البدء في العلاج إما مع denosumab أو bisphosphonates ، فإنه يوصى بأن يكون لدى الأشخاص اختبار شامل للأسنان بحثًا عن دليل على مرض اللثة وأن أي عمل أسنان مطلوب يجب أن يتم قبل بدء هذه الأدوية.

الخط القاعدي على الأدوية المعدلة للعظم من أجل النقائل العظمية من الأورام الصلبة

تشكل النقائل العظمية تحديًا للعديد من الأشخاص المصابين بسرطان النقيلي ويمكن أن تقلل من جودة الحياة والبقاء على قيد الحياة. تعتبر عوامل تعديل العظام طريقة جديدة نسبياً ويُنصح بها مبكراً بعد تشخيص النقائل العظمية للعديد من أنواع السرطان.

يمكن أن يقلل البايفوسفونيت مثل Aredia و Zometa من خطر الإصابة بالكسور ، وبالتالي سبب الألم وعدم الحركة. دينوسوماب فعال في الحد من الكسور أيضا ، وقد يكون متفوقا نوعا ما على البيفوسفونيت لسرطان الثدي والبروستات. يحمل كلا الفئتين من الأدوية مخاطر غير مألوفة من تنخر العظم في الفك ، ويوصى بإجراء فحص دقيق للأسنان بحثًا عن علامات أمراض اللثة قبل البدء بهذه الأدوية.

بالإضافة إلى الحد من خطر الكسور ، يمكن لهذه الأدوية المساعدة في تصحيح فقدان العظام بسبب العلاجات الهرمونية المستخدمة في سرطان الثدي والبروستات. يبدو أن كلا من البايفوسفونيت الرابع و denosumab لها نشاط هام ضد السرطان ، مما يزيد من الفوائد للأشخاص الذين يختارون استخدام هذه الأدوية. في الواقع ، بالإضافة إلى الأشخاص المصابين بسرطان الثدي النقيلي ، ينصح الآن Zometa في مرحلة مبكرة من سرطان الثدي كعلاج مساعد لتقليل فرصة انتشار سرطان الثدي إلى العظام في المقام الأول.

> المصادر:

> Beth-Tasdogan، N.، Mayer، B.، Hussein، H.، O. Zolk. تدخلات لإدارة تنخر العظم ذات الصلة بالأدوية في الفك. قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية . 2017. 10: CD012432.

> كولمان ، R. تأثير العلاج تستهدف العظام على المراضة العظمية والبقاء على قيد الحياة في سرطان الثدي. علم الأورام (ويليستون بارك) . 2016. 30 (8): 695-702.

> Dhesy-Thind، S.، Fletcher، G.، Blanchette، P. et al. استخدام Bisphosphonates مساعد وعوامل أخرى لتعديل العظام في سرطان الثدي: السرطان في أونتاريو أونتاريو والجمعية الأمريكية للأطباء السريري السريرية الممارسة السريرية. مجلة علم الأورام السريرية . 2017. 35 (18): 2062-2081.

> Gravalos، C.، Rodriquez، C.، Sabino، A. et al. SEIS المبادئ التوجيهية السريرية لالانبثاث العظام من الأورام الصلبة (2016). علم الأورام السريرية ومتعدية . 2016. 18 (12): 1243-1253.

> Gul، G.، Sendur، M.، Aksoy، S.، Sever، A.، and K. Altundaq. مراجعة شاملة لدينوسوماب لنقائل العظام في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة. الأبحاث الطبية الحالية والرأي . 2016. 32 (1): 133-45.