معظم أطباء القلب وخبراء الدهن اشتركوا لفترة طويلة في "فرضية الكوليسترول". فرضية الكوليسترول ، ببساطة ، هو أن ارتفاع مستوى الدم من الكوليسترول LDL هو سبب مباشر لتصلب الشرايين . لذلك ، يعد اتخاذ إجراء للحد من مستويات الكولسترول LDL خطوة مهمة في تقليل مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
وطوال عقود ، حثنا الخبراء على تغيير نظامنا الغذائي بطرق مصممة لخفض مستويات الكولسترول لدينا ، وأنفقت شركات الأدوية عدة مليارات من الدولارات لتطوير الأدوية لخفض الكولسترول. لقد أصبحت فرضية الكوليسترول متأصلة ليس فقط بين الأطباء والمجمع الطبي الصناعي ، ولكن أيضًا بين السكان بشكل عام.
لذا ، قد يكون من المفاجئ أن نسمع أن العديد من خبراء الدهن وعلماء القلب يتساءلون الآن ما إذا كانت فرضية الكوليسترول صحيحة على كل حال. في حين أن النقاش بين المهنيين حول فرضية الكوليسترول قد حدث إلى حد كبير خلف الكواليس وليس في المجال العام ، فإن ذلك لا يقلل من قوة الحماس والعاطفة. لذا ، على الرغم من التصريحات العلنية لبعض الخبراء البارزين ، من الواضح أن فرضية الكوليسترول ليست "علم مستقر".
فرضية الكوليسترول
تعتمد فرضية الكوليسترول على ملاحظتين مهمتين.
أولا ، أظهر علماء الأمراض منذ فترة طويلة أن رواسب الكوليسترول هي مكون رئيسي في لويحات تصلب الشرايين. ثانياً ، أظهرت الدراسات الوبائية ـ على وجه الخصوص ، دراسة فرامنغهام للقلب ـ أن الأشخاص الذين لديهم مستويات عالية من الكوليسترول في الدم لديهم خطر أكبر بكثير من الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية اللاحقة.
بعد ذلك ، في تسعينات القرن العشرين ، أظهرت التجارب السريرية العشوائية أن مجموعات مختارة من الأشخاص الذين يعانون من مستويات مرتفعة من الكوليسترول حققت نتائج سريرية محسنة عندما انخفضت مستويات الكولسترول LDL لديهم باستخدام عقاقير الستاتين . بالنسبة لكثير من الخبراء ، أثبتت هذه التجارب فرضية الكوليسترول مرة واحدة وإلى الأبد.
أسئلة جديدة حول فرضية الكوليسترول
خلال السنوات الفاصلة ، ومع ذلك ، تم استدعاء فرضية الكوليسترول في مسألة خطيرة. في حين أن العديد من التجارب السريرية العشوائية مع أدوية الستاتين تستمر في تقديم دعم قوي لفرضية الكوليسترول ، فإن العديد من التجارب الأخرى لخفض الكوليسترول ، باستخدام عقاقير أخرى غير الستاتين لخفض مستويات الكوليسترول ، فشلت في إظهار فائدة سريرية.
تكمن المشكلة في أنه إذا كانت فرضية الكوليسترول صحيحة بالفعل ، فلا ينبغي أن يكون لها أهمية في استخدام الدواء لخفض الكولسترول. أي طريقة لخفض الكوليسترول يجب أن تحسن النتائج السريرية.
لكن هذا ليس ما تم رؤيته. الدراسات التي انخفضت فيها مستويات الكولسترول LDL بشكل جوهري ومعنوي بدرجة كبيرة مع النياسين ، ezetimibe ، ترسبات حامض الصفراء ، الفايبريت ، مثبطات CETP ، العلاج بالهرمونات البديلة في النساء بعد انقطاع الطمث ، والوجبات الغذائية منخفضة الدهون ، بشكل عام لم تكن قادرة على إظهار نتائج محسنة للقلب والأوعية الدموية .
في الواقع ، في بعض هذه التجارب ، شوهدت نتائج القلب والأوعية الدموية أسوأ بكثير مع العلاج ، على الرغم من تحسن مستويات الكوليسترول في الدم.
كخلاصة عامة لجسم تجارب خفض الكوليسترول التي أجريت حتى الآن ، فمن الإنصاف القول أن خفض مستويات الكوليسترول مع الستاتينات يبدو أنه يحسن نتائج القلب والأوعية الدموية ، ولكن تقليلها مع التدخلات الأخرى لا يفعل ذلك. هذه النتيجة تشير بقوة إلى أن فوائد خفض الكولسترول ينظر مع العلاج ستاتين هي محددة لالستاتين أنفسهم ، ولا يمكن تفسيره بالكامل ببساطة عن طريق خفض الكولسترول LDL. لهذا السبب ، فإن فرضية الكوليسترول ، على الأقل في شكلها التقليدي ، أصبحت الآن موضع شك كبير.
أصبحت الشكوك المتزايدة حول فرضية الكوليسترول عامة للغاية في عام 2013 ، مع نشر مبادئ توجيهية جديدة بشأن علاج الكوليسترول. في انقطاع كبير مع المبادئ التوجيهية للكولسترول السابقة ، تخلت نسخة 2013 عن توصية لخفض الكوليسترول LDL إلى مستويات مستهدفة محددة. بدلا من ذلك ، ركزت المبادئ التوجيهية ببساطة على تحديد الأشخاص الذين ينبغي علاجهم بالستاتينات. في الواقع ، بالنسبة لمعظم المرضى ، أوصت هذه المبادئ التوجيهية عموما ضد استخدام العقاقير غير statin لخفض نسبة الكوليسترول في الدم. على الأقل ضمنًا ، تخلت هذه الإرشادات عن فرضية الكولسترول الكلاسيكية ، وبالتالي خلقت جدلاً هائلاً داخل مجتمع أمراض القلب.
قضية للتخلي تماما عن فرضية الكوليسترول
إن حالة إعلان فرضية الكوليسترول الميتة تسير على هذا النحو: إذا كان ارتفاع مستوى الكوليسترول المنخفض الكثافة (LDL) سببًا مباشرًا لتصلب الشرايين ، فإن خفض مستويات الكوليسترول LDL بأي طريقة من شأنه أن يحسِّن نتائج القلب والأوعية الدموية. ولكن بعد عشرات من التجارب السريرية التي تخفض الكولسترول باستخدام العديد من عوامل اختزال الكوليسترول المختلفة ، فإن هذه النتيجة المتوقعة ليست ما تم رؤيته. لذا ، يجب أن تكون فرضية الكوليسترول خاطئة.
تمثل الستاتينات حالة خاصة عندما يتعلق الأمر بعلاج خفض الكوليسترول. للستاتين تأثيرات عديدة على نظام القلب والأوعية الدموية بالإضافة إلى خفض مستويات الكوليسترول ، وهذه التأثيرات الأخرى (التي تراكمت معاً لتصلب لويحات تصلب الشرايين) يمكن أن تفسر الكثير ، إن لم يكن معظم ، من الفائدة السريرية الفعلية. والأدوية التي تخفض نسبة الكوليسترول دون وجود هذه الخصائص الأخرى لاستقرار البلاك يبدو أنها لا تؤدي إلى هذا النوع من الفوائد. لذلك ، فمن المعقول أن نفترض أن الستاتينات لا تحسِّن فعلًا خطر الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية عن طريق خفض مستويات الكوليسترول ، بل قد تفعل ذلك عن طريق تأثيرات أخرى غير الكولسترول.
يبدو أن الكثير من الأطباء ، وعدد لا بأس به من خبراء الكوليسترول ، على استعداد لقبول هذا النمط من التفكير والتخلي عن فرضية الكولسترول تمامًا.
قضية مراجعة فرضية الكولسترول فقط
خبراء آخرون - من المرجح أن الأغلبية - لا يوافقون بشدة على فكرة أن مستويات الكوليسترول ليست بهذه الأهمية. انهم يحملون هذا الرأي بسبب حقيقة بسيطة أنه ، بغض النظر عن كيفية قطعه ، عندما يتعلق الأمر بأمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين ، لا يهم الكوليسترول.
يتم تحميل لويحات تصلب الشرايين ببساطة مع الكوليسترول. لدينا أيضا أدلة قوية على أن الكوليسترول الذي ينتهي في لويحات يتم تسليمها هناك بواسطة جسيمات LDL. علاوة على ذلك ، هناك على الأقل بعض الأدلة على أنه عندما تخفض نسبة الكوليسترول المنخفض الكثافة في الدم إلى مستويات منخفضة للغاية ، يمكنك حتى البدء في عكس عملية تصلب الشرايين - وجعل اللويحات تتقلص. بالنظر إلى هذا الدليل ، يبدو من السابق لأوانه أن نؤكد أن مستويات الكوليسترول لا تهم.
في حين أن فرضية الكولسترول الأصلية تحتاج بوضوح إلى المراجعة ، فإن طبيعة الفرضيات. الفرضية ليست أكثر من نموذج عمل. كلما تعلمت أكثر ، قمت بتغيير النموذج. بهذا المنطق ، حان الوقت لتنقيح فرضية الكوليسترول ، وليس التخلي عنها.
المنقحة إلى ماذا؟
يبدو من المؤكد أن الكوليسترول مهم في تكوين لويحات تصلب الشرايين. كما يبدو واضحا أنه على الرغم من أن زيادة نسبة الكولسترول الضار في الدم يرتبط ارتباطًا وثيقًا بخطر الإصابة بتصلب الشرايين ، إلا أن القصة أكثر من مجرد مستويات الدم.
لماذا لا يصاب بعض الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول LDL بتصلب الشرايين بشكل كبير؟ لماذا يعاني بعض الأشخاص الذين يعانون من مستويات الكوليسترول LDL "الطبيعية" من لويحات تصلب الشرايين المملوءة بالكولسترول؟ لماذا يؤدي خفض مستويات الكوليسترول LDL مع دواء واحد إلى تحسين النتائج ، في حين أن خفض مستويات LDL باستخدام دواء آخر لا يحسن ذلك؟
من الواضح الآن أنه ليس بمستويات الكوليسترول في الدم وحدها مهمة - بل هو أيضًا نوع وسلوكيات جزيئات البروتين الدهني التي تحمل الكولسترول. على وجه الخصوص ، هو كيف ومتى تتفاعل جسيمات البروتين الدهني المختلفة مع بطانة الأوعية الدموية لتعزيز (أو تؤخر) تشكيل اللويحات. على سبيل المثال ، نحن نعلم الآن أن جسيمات الكولسترول LDL تأتي في "نكهات" مختلفة. بعضها جسيمات صغيرة كثيفة وبعضها جسيمات "زغبية" كبيرة ، الأول أكثر عرضة للإصابة بتصلب الشرايين من الأخير. علاوة على ذلك ، فإن جزيئات LDL التي تصبح مؤكسدة سامة نسبيا لصحة القلب والأوعية الدموية ، وهي أكثر عرضة لتفاقم تصلب الشرايين. يبدو أن تركيبة و "سلوك" جسيمات LDL لدينا تتأثر بمستويات نشاطنا ، ونوع النظام الغذائي الذي نأكله ، ومستويات الهرمون لدينا ، والأدوية التي توصف لنا ، والعوامل الأخرى التي لم يتم تحديدها بعد.
يتعلم العلماء بسرعة الكثير عن جسيمات البروتين الدهني المختلفة ، وما يجعلهم يتصرفون بطرق مختلفة ، وفي ظل ظروف مختلفة.
في مرحلة ما ، سيكون لدينا على الأرجح فرضية كوليسترول جديدة ومعدلة تأخذ في الاعتبار تعلمنا الجديد حول سلوكيات LDL ، HDL ، والبروتينات الدهنية الأخرى - السلوكيات التي تحدد متى ، وكمية الكوليسترول التي تحملها يتم دمجها في لويحات . وهذه الفرضية المعدلة (لتكون مفيدة) ستقترح طرقا جديدة لتغيير سلوكيات هذه البروتينات الدهنية للحد من الأمراض القلبية الوعائية.
ماذا عن مثبطات PCSK9؟
وقد ادعى بعض الخبراء أن النتائج السريرية التي تم الإبلاغ عنها الآن مع مثبطات PCSK9 قد أنقذت فرضية الكوليسترول ، وعلى وجه الخصوص ، أنه لا توجد حاجة إلى مراجعة على الإطلاق من فرضية الكوليسترول في ضوء هذه النتائج.
أظهرت هذه التجارب بالفعل أنه عندما يتم إضافة مثبط PCSK9 إلى أعلى علاج للستاتين ، تم الوصول إلى مستويات منخفضة للغاية من الكولسترول منخفض الكثافة ، ومع انخفاض مستويات الكولسترول هذه شوهد تحسن كبير في النتائج السريرية.
لكن هذه النتيجة لا تعني أن فرضية الكوليسترول الكلاسيكية قد أعيد تأسيسها. بعد كل شيء ، كان الأفراد الذين تمت دراستهم في هذه التجارب ، لا يزالون يتلقون جرعة عالية من علاج الستاتين ، وبالتالي كانوا يحصلون على كل فوائد "تثبيت" إضافية للبلاك التي توفرها عقاقير الستاتين. لذا ، لم يكن ردهم السريري بسبب خفض الكولسترول "الصافي". وعلاوة على ذلك ، فإن النتائج الإيجابية التي تم الحصول عليها مع أدوية PCSK9 + الستاتينات لا تنفي حقيقة أن خفض الكولسترول مع أدوية أخرى وطرق أخرى فشلت بشكل عام في إظهار فائدة.
على الرغم من النتائج التي تظهر الآن مع مثبطات PCSK9 ، فإن فرضية الكوليسترول لا تفسر بما فيه الكفاية ما تم ملاحظته في التجارب السريرية.
الخط السفلي
ما يبدو واضحا هو أن فرضية الكوليسترول الكلاسيكية - انخفاض مستويات الكولسترول لديك أقل من المخاطر - هي مبسطة جدا لشرح إما مجموعة من النتائج التي رأيناها مع تجارب خفض الكوليسترول أو الطرق المثلى للحد من الكولسترول لدينا ذات الصلة خطر القلب والأوعية الدموية.
في هذه الأثناء ، يتم ترك الخبراء في مكان غير مريح حيث الفرضية التي قصفوها لنا لعقود من الزمن أصبحت عفا عليها الزمن ، لكنها ليست جاهزة بعد.
مع أخذ ذلك في الاعتبار ، من المهم أن تتذكر أن تغيرات نمط الحياة والأدوية الموصوفة لعلاج مرض الشريان التاجي ، بما في ذلك الأدوية الخافضة للشحوم ، قد أثبتت فائدتها. لا تتوقف أبدًا عن العلاج دون التحدث مع طبيبك أولاً.
> المصادر:
> CP Cannon، Blazing MA، Giugliano RP، et al. Ezetimibe يضاف إلى علاج الستاتين بعد متلازمة الشريان التاجي الحادة. N Engl J Med 2015؛ 372: 2387.
> Ray KK، Seshasai SR، Erqou S، et al. الستاتينات والوفيات من جميع الأسباب في الوقاية الأولية عالية المخاطر: التحليل التلوي لـ 11 تجربة ذات شواهد معشاة تشمل 65،229 مشاركًا. Arch Intern Med 2010 ؛ 170: 1024–31.
> Sabatine MS، Giugliano RP، Keech AC، et al. Evolocumab والنتائج السريرية في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية. N Engl J Med 2017؛ دوى: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> حجر NJ ، روبنسون J ، Lichtenstein AH ، وآخرون. 2013 ACC / AHA إرشادات حول علاج الكولسترول في الدم للحد من مخاطر تصلب الشرايين في القلب والأوعية الدموية لدى البالغين: تقرير من الكلية الأمريكية لأمراض القلب / جمعية القلب الأمريكية. J Am Coll Cardiol 2013.